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艾米替诺福韦与富马酸丙酚替诺福韦疗效比较病毒性肝炎 | 陈如悦/曾庆磊：艾米替诺福韦与富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效比较：一项真实世界单中心研究原创中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志 2024年12月10日 19:15 北京目的比较艾米替诺福韦（TMF）与富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者的真实世界疗效和安全性。方法纳入2021年1月至2023年12月就诊于郑州大学第一附属医院感染科门诊抗病毒治疗的CHB患者，分别给予TMF和TAF治疗。主要研究结局是治疗48周时患者的HBV DNA转阴率（＜20 IU/ml），次要研究结局是治疗48周时患者的丙氨酸转氨酶（ALT）复常率及肾功能和血脂指标水平。计量资料组间数据比较采用 t检验、Mann-Whitney U检验；计数资料组间率的比较采用 χ2检验或 Fisher精确概率法。结果共入组患者440例，其中TMF组220例（初治63例和经治157例）；TAF组220例（初治61例和经治159例）。疗效方面，治疗48周时，TMF组和TAF组初治患者HBV DNA转阴率分别为90.5%、85.2%（ P=0.372），ALT复常率分别为92.1%、88.5%（ P=0.505）；经治患者HBV DNA转阴率分别为99.4%、98.7%（ P=1.000），ALT复常率分别为94.9%、92.3%（ P=0.863）。安全性方面，治疗48周时，TMF组患者血清肌酐水平低于TAF组［TMF组66.5（56.3，78.3）μmol/L，TAF组70.6（60.7，77.8）μmol/L， Z=-2.282， P=0.022］，两组患者的其他肾功能和肾小管功能相关指标的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）；治疗48周时，TMF组患者血清高密度脂蛋白水平高于TAF组［TMF组1.4（1.1，1.6）mmol/L，TAF组1.3（1.1，1.6）mmol/L， Z=-2.204， P=0.027］，两组患者的其他血脂指标差异均无统计学意义（ P值均＞0.05）。结论 TMF和TAF治疗CHB患者48周时的疗效和安全性差异无统计学意义，总体安全性良好。

肝硬化检查 | 四大影像学检查在肝硬化诊断和评估中的价值作者：桂林市第三人民医院肝病科主任医师程书权血液学、影像学和病理学检查可谓是各种肝脏疾病，尤其是慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者筛查、诊断、治疗及预后评估方面最可靠、最有价值三个支柱项目。虽然血清学检查如血常规、肝功能、肝纤四项等，可在一定程度上反映检查瞬时期间肝脏的功能状态、推测评价肝脏疾病的严重程度、判断肝脏炎症状态、肝纤维化程度，甚至肝硬化代偿、失代偿状态等，但依然远非B超、CT、核磁共振和肝脏瞬时弹性成像四大影像学检查能够企及的。关于血清学检查，已有另文介绍。本文主要针对可供慢性肝病尤其是肝硬化患者应用的影像学检查加以分析。一、B超检查(US) US无创、实时显像、价廉、无辐射、可随意更换体位，便于反复进行比对，在基层医院已经得到普及，应用十分便捷。通过US可观察肝脏的大小、形态、实质回声、占位特征及肝内血管、胆管情况，对早期筛查、诊断肝脏弥漫性和局灶性病变至关重要。可及时发现与初步鉴别肝内肿块的性质、评估肝纤维化和门静脉高压程度以及监测肝病的治疗效果。 US局限是图像质量和检查结果易受设备性能、患者胃肠道内气体和操作者的经验水平与主观判断等影响。目前认为，US是诊断肝硬化最简便、实用的方法。患者出现门静脉高压时可表现为脾肿大、门静脉扩张和门腔侧支开放及腹水等情况，还可伴随门静脉血流速率降低和门静脉血流反向等改变。 US可了解肝硬化程度，如早中期常见肝包膜增厚，回声增高，厚薄不均，肝表面欠光滑或呈锯齿状，凸凹不平，肝边缘角变钝或不规则；肝实质回声弥漫性增高、增强，呈密集大小不一的点状；肝内外血管粗细不均，肝静脉主干变细，分支狭窄，门脉主干内径增大等。 US诊断肝硬化的指标是肝边缘变钝、肝实质异常及肝形态失常。如若肝硬化好转，上述影像会逐渐减轻或逆转，通过动态比对每次的检查结果，一般能够得出比较恰当的结论。二、CT检查 CT具有分辨率高、对病灶定位定性准确、影像资料直观可靠的等优势，但检查过程中存在一定的辐射且费用较高。通过平扫可观察肝脏的大小及形态，诊断出肝硬化。 CT增强扫描则能进一步评估肝硬化的程度，对肝硬化背景下的结节进行定性，看到有无食管静脉曲张等。CT影像下肝硬化早期肝实质由于脂肪浸润体积可正常或略增大，晚期因纤维收缩而缩小、表面凹凸不平，肝裂增宽。肝脏体积常不成比例缩小，显示各叶比例失调，右叶萎缩，尾状叶代偿性肥大；肝脏密度因脂肪变性、纤维增生、再生结节等，会出现肝密度不均匀；腹水出现则可见为环绕肝脾周围的液体密度影；有的肝内有硬化结节。继发性改变还可见门静脉高压，门脉主干增宽≥13mm，常伴有脾静脉直径＞10mm，部分患者门静脉系统内可见有血栓形成。有门静脉高压性胃病或出现食管-胃底静脉曲张时，CT表现为食管胃底管壁增厚，增强扫描可见明显强化的迂曲血管团，三维重建可明确曲张的程度、范围及分流道的情况。CT诊断脾大简便易行，脾在任一径线上大于12cm即为肿大，经典者为脾外缘大于5个肋单元。 CT可以用于肝纤维化及肝硬化的评估，但对肝纤维化诊断敏感性低，对肝硬化诊断有较高的敏感性与特异性。三维血管重建可清楚显示门静脉系统血管及血运情况，并可计算肝脏、脾脏体积。如可发现肝脏密度降低，多降至与脾脏相等甚至更低，降低范围可呈全肝、半肝，但以局限性分布多见；肝脏外形改变，如外形收缩，棱角消失，轮廓由方棱变为圆钝，肝各叶大小比例失常，多为左叶增大而右叶萎缩，胆囊做逆时针方向转位，肝右叶下段内缘由内凹或平直变为隆突，晚期病例甚至整个下段变为卵圆形或球形；肝内出现结节，右叶下段常见圆滑弧形中出现局部隆起，如内凹变为外凸，左叶和方形叶则平直的棱角变为圆钝。平扫之肝边缘凹凸不平，呈多个结节改变，结节周围有低密度环包绕；增强后结节浓染，愈加清晰；脾肿大，多在5个肋单元以上；肝门增宽、位移，当右半肝已有明显缩小时，肝门后移，纵裂逆时针方向移位，右叶和方形叶均缩小时，肝裂增宽，是肝叶变形的晚期征象。CT诊断肝硬化的指标是结节性肝表面、肝实质异常、门静脉高压及肝边缘变钝。三、核磁共振成像（MRI）检查 MRI具有清晰、精细且分辨率高等优点，能准确地提供肝硬化的形态学特征。如MRI常见肝脏外形不规则、肝横切面失去楔形，以及矢状面不呈三角形而形似椭圆形，合并肝腹水时显示尤为清晰。患者的肝体积缩小，肝脏轮廓边缘不再像正常肝脏一样光滑，而是表现为驼峰状、波浪状或锯齿状。肝左右叶比例失调，肝右前叶常见萎缩，而左外叶和尾叶常表现为代偿性增大，多数患者右前叶与右后叶相比萎缩明显。可清晰显影肝硬化结节，多呈细小粟粒状，在T1WI呈现的信号强度等于或稍高于正常肝组织，在T2WI呈现大小不同程度的低信号，周围是正常肝组织或纤维间隔，呈现相对高信号。相邻的胆囊通常会随肝脏的变化而缩小，还可出现脾大、脾动脉增粗，合并门脉高压时可见脾和胃底静脉曲张。但早期单纯的肝硬化很少有信号强度异常，但并发的脂肪变性和肝炎等可形成不均匀的信号。四、肝硬度(TE) TE即肝脏瞬时弹性成像检查，简称肝弹。TE其实也是一种超声无创检查技术，最早为法国研发，以后在各国推广应用。目前临床常用的是FibroScan和FibroTouch。其基本原理为利用特殊探头震动，产生一个瞬时低频脉冲激励，使肝组织产生瞬间位移和剪切波，跟踪并采集剪切波可获得组织弹性模量，通过肝脏硬度测定（LSM），评估肝纤维化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，检测区内肝组织越硬。通过检测肝组织硬度评估肝纤维化情况，并可据此进行大致分期：正常人TE在7.3Kpa以内；7.3~9.7Kpa为轻度纤维化（F1~F2）；9.7~12.4Kpa，为F2~F3，属中度纤维化；12.4~17.5Kpa为F3~F4，达到中、重度纤维化或早期肝硬化；超过17.5Kpa为F4，提示重度纤维化，并需警惕肝硬化的存在，数值越大肝硬化越严重。治疗后肝硬度值下降，说明纤维化程度改善，肝硬化的程度减轻。但出现肝脏炎症和胆红素水平可影响LSM值，高体重指数、肝外胆汁淤积、肝静脉瘀血、酒精摄入过量（戒酒后1周45.3%受试者明显下降）和进食（肝硬化者宜餐后2～3 h检查）、呼吸配合程度、肝硬化程度等亦影响TE。有腹水、孕妇、植入起搏器、肋间隙过于狭窄、肝炎急性期的患者暂时不适合此检查。可见TE虽然对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍需待进一步完善。另外，肝弹检查最好空腹，否则影响结果。在慢性肝病，只要有肝损害，就会纤维化。TE可与彩超互补，其对纤维化和脂肪肝程度有数据可比较，优于B超，但筛查肝脏肿瘤只能用B超。一般TE检查还可以看到脂肪衰减指数（CAP），CAP240dB/m且<265dB/m考虑轻度脂肪肝；CAP>295dB/m为重度脂肪肝。值得注意的是，中、重度以上的脂肪肝，由于肝细胞内脂肪的过度堆积，可能会影响纤维化程度的准确判断。尤其有些看起来体型匀称的人群，外观不见得有多胖，但脂肪肝却十分严重，被称为“内脏性肥胖”，判断时尤需注意。此类人群大多胃口奇佳、爱好宵夜、喜食油腻、少运动，问起来短期内体重可能就有明显增加。重度脂肪肝因肝脏肿大，悬吊肝脏的韧带紧张，上下楼或做蹦、跳动作时，会有右上腹部的下坠或轻微的不适感。化验血脂可见明显升高，可伴ALT轻度异常，彩超有肝脏增大、肝内血管显示不清等。dB 值在1~ 6个月内显著递增，可资佐证。总之，影像学诊断因无创、重复性高等优势，是用于评估肝纤维化程度的可靠手段。对发现和诊断肝病，US往往是线索提供者，尔后通过CT、MRI进一步诊断，有些还要CT、MRI同时做才能确诊。常规US、CT、MRI对早期肝纤维化常无特征性发现，因此，对肝硬化的早期诊断意义不大。常规CT/MRI检查包括平扫和增强扫描，可观察肝脏的形态学改变，但难以对早期肝纤维化进行定量评估，对肝硬化和肝占位有较大的价值。TE已成为目前无创性诊断和评估肝纤维化的常用方法。临床US、CT及MRI就诊断典型肝硬化而言，其间效能大多无明显差异，但各自具有不同的诊断优势。如三者诊断肝硬化准确性分别为64﹪、67﹪、70﹪；敏感性分别为52.4﹪、84.3﹪、86.7﹪；特异性分别为53.9﹪，52.9﹪，73.5﹪，在肝硬化的病程观察中均有着重要作用。而CT、MRI等检查较US清晰、精准、形象直观，不受操作者个人因素影响。但价位均较高，且对环境的要求较严，需固定在检查床上，不能随意活动或变动体位，对烦躁不安、躁动，如有肝性脑病或精神疾病不配合检查者，无法进行检查。肝硬化做CT还是MRI，需依个人的基础状况，非为孰优孰劣简单判别，一些人若体内有钢钉、钢板或起搏器等金属异物，或经济原因不能、不想做MRI，可选做CT。一些肝硬化病史长者宜定期做MRI，利于发现早期结节，在判断钙化灶方面CT有优势，而在观察再生结节方面MRI更好，二者对肝脏的检查可优势互补，各擅胜场，不能相互替代。相对于CT的辐射性，MRI更安全，组织分辨率高，可多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。而其不足和CT一样，也是影像诊断，很多病变仅此仍难确诊，且检查时间偏长，部分患者难以耐受。仅仅就肝硬化而言，影像学方面定期复查US，可能更加经济实惠。 END GanDanXiangZhao 肝胆相照平台 2023-11-10 17:10 发表于北京

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胆红素升高之谜胆红素升高之谜 “医生，我的胆红素升高了怎么办”“医生，胆红素升高是疾病加重了吗？对我的健康有什么影响吗？”“医生，直接胆红素和间接胆红素是啥意思，为什么我其中一个高的很多”“医生，我这个指标高需要治疗吗”……生化检查单上的指标，只要出现箭头（向上或向下），都会触发就诊者对健康的担忧。 Q1：胆红素升高说明了什么？要怎么处理？胆红素的升高分生理性和病理性两种情况，正常情况下，胆红素的生成与排泄是可以保持动态平衡（在正常范围内波动）的。一些生理情况下如剧烈运动、饮酒、新生儿生理性黄疸等可出现升高。因此，当发现胆红素轻度升高，有可能是生理性因素所致，调节生活方式后或可自行消退，不必过于紧张。病理性升高包括：各类肝脏疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精肝等；血液系统疾病，如各种原因的溶血；胆道疾病，如胆管内结石肿瘤、胆管外受压引起的梗阻；一些遗传疾病。因此，有上述疾病的基础上出现胆红素显著升高或持续进行性升高，或者同时出现消化系统、血液系统等症状时，应及时就诊，针对病因进行相应处理。 Q2：直接胆红素和间接胆红素升高有什么区别吗？需要治疗吗？胆红素检查包括总胆红素、直接胆红素和间接胆红素。直胆、间胆升高主要提示胆红素生成代谢过程中的不同环节出现问题，并不是哪一项更加严重。直接胆红素升高为主多见于肝、胆系统疾病；间接胆红素升高为主常见于肝脏、血液疾病；两者均升高一般见于患有各种肝病的患者。当发现胆红素指标升高时，应明确时生理性还是病理性原因造成，生理性升高不需特殊处理；若考虑病理性，根据胆红素升高的类型，应选择性完善各种生化、影像学或病理学检查，明确病因后对症处理才是最佳策略。胆红素的形成机制较为复杂，包括了生成和代谢两大过程。 l 胆红素的前世（生成过程）：胆红素主要来源于衰老红细胞中的血红蛋白。正常红细胞的生命周期为120天，它就像我们身体“工厂”中的”搬运工”，持续不间歇的将经由呼吸道吸入的氧气搬运到全身每一个需要的角落。当一个“搬运工”完成它的使命到达它“生命的终点”时，“工厂”中的巨噬细胞就会出动将它吞噬，并释放出红细胞内的血红蛋白。血红蛋白的降解是胆红素的主要来源。经血红蛋白→血红素→胆绿素→胆红素这一途径，衰老红细胞中的血红蛋白就转变成了胆红素。这种直接生成和释放入血中的游离胆红素在水中较难溶解，也未在肝脏中“贴标签（与葡萄糖醛酸结合）”，因此也被成为未结合胆红素或间接胆红素，不能由肾脏排出。 l 胆红素的今生（代谢过程）：间接胆红素随血流至肝脏，被肝细胞“抓（摄取）”到肝内，在肝内“贴标签（与葡萄糖醛酸结合）”后即转变为结合胆红素，也称直接胆红素。直接胆红素水溶性大，脂溶性低，对细胞膜的毒性小，即通过“贴标签”达到了解毒的作用，可经肾脏排泄。直接胆红素合成后在肝细胞内与胆汁酸盐一起经胆汁分泌器送至各级胆管，随胆汁排出，通过胆道系统进入肠道，被肠道细菌分解为胆素原（尿胆原、粪胆原），氧化后随粪便或尿液排出。小部分在回肠被重吸收通过门静脉回到肝脏形成肠肝循环。这就是胆红素在人体内的短暂之旅。释放、摄取、结合和排泄的四个环节，一个出现问题即可导致胆红素升高。了解了间接胆红素与直接胆红素的生成途径后，我们就可以简单推测。如果是直接胆红素升高或以直接胆红素升高为主，那么肝胆系统疾病则是首要考虑的“罪魁祸首”，可能是肝细胞破坏增加导致结合胆红素大量释放；或是肝细胞肿胀时导致肝内胆管受压，胆汁排泄受阻所致；还可能是肝外胆管因结石或肿瘤等原因发生的阻塞。如果是间接胆红素升高或以间接胆红素升高为主，常见于各种原因导致的胆红素来源增多，如血液系统疾病使红细胞破坏增多，还可见于肝脏对间接胆红素的摄取或结合障碍。只有逐步分析缩小目标范围，“答案（病因）”才会慢慢浮现。

“胆” 和 “酶” “胆” “胆”：指胆红素。经血红蛋白→血红素→胆绿素→胆红素这一途径，衰老红细胞中的血红蛋白就转变成了胆红素。胆红素每天在源源不断的产生，而它的代谢场所主要在肝脏，需要在肝脏进行进一步的摄取结合和转运排泄。如果这时候肝脏病变使肝细胞的处理功能受损，那么血液中的胆红素就会不断升高。 “酶” “酶”：指血清转氨酶。平日经常说的肝功能检查主要是丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。在肝细胞中，ALT主要存在于细胞浆，而AST大部分存在于线粒体内。正常情况下，血清中两种酶的含量很低，但是当肝细胞受损时，细胞膜通透性增加，ALT与AST释放入血导致检查结果升高。ALT反应肝细胞损伤的灵敏度较AST高，当轻中度肝细胞损伤时，ALT漏出量远高于AST，AST/ALT＜1；而严重肝细胞损伤时，线粒体也受到损伤使AST释放增多，血清AST/ALT比值升高。 “胆”与“酶”两者“志同”，都可以反映肝脏功能受损。当严重肝病时，肝细胞坏死过多，对胆红素处理能力下降，胆红素水平升高↑；而长期高水平的转氨酶，导致肝细胞内转氨酶耗竭，转氨酶水平不高或降低↓，即出现“道不同”--“胆酶分离”的结局（胆红素和转氨酶向相反的方向变化）。 “胆酶分离”是疾病加重的表现，应警惕重症肝炎的发生。急慢性肝病患者均可能出现，因此当生化检验结果提示转氨酶或胆红素升高时，应及时就诊，由医生进行评估，防止疾病加重、危及生命。

特别关注｜富马酸丙酚替诺福韦治疗特殊慢性乙型肝炎此文章涉及到低病毒血症，孕妇用药，慢加急等用药效果讨论。最下面有总结。名词解释我给大家写一下。 TAF就是本文标题里的药品：富马酸丙酚替诺福韦。 TDF是第一代丙酚替诺福韦。 LVV是低病毒血症，就是用高敏检查提示有病毒的。 CHB就是慢乙肝 ETV就是恩替卡韦 ============下面为正文=============== 1。TAF治疗LLV的CHB患者 LLV在此描述为：排除依从性问题及病毒耐药突变后，接受ETV、TDF、TAF治疗48周及以上的CHB患者采用灵敏qPCR法(最低检测限为20 IU/mL或10 IU/mL)仍可检测到血清HBV DNA，但＜2000 IU/mL[6]。LLV的存在被认为是肝纤维化进展的独立危险因素[7]，与更高的终末期肝病和原发性肝癌发病风险相关[8-9]。理想目标是LLV患者尽早达到病毒学应答，延缓疾病向终末期肝病和原发性肝癌进展。 Ogawa等[10]的研究中LLV患者换用TAF治疗48周后，有97.1%和77.8%达到病毒学应答，平均估计肾小球滤过率(eGFR)水平有小幅度增加，特别是对于慢性肾脏病(CKD)(eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2)患者。进一步研究[11]发现，换用TAF 96周后大部分LLV患者达到了病毒学应答[ETV、TDF和核苷(酸)类似物(NUC)联合治疗组病毒学应答率分别为97.1%、71.4%和80%]。与48周试验结论相同，CKD患者拥有更高的eGFR改善率。另外两项研究[12-13]发现换用TAF治疗与继续应用ETV治疗相比，TAF组的患者病毒学应答率和ALT复常率均高于ETV组的患者。对于LLV患者，由ETV换用TAF后，有较高的病毒学应答率，随着抗病毒时间不断延长，病毒学应答率不断升高。因此，对于ETV治疗48周后仍处于LLV状态的患者，及时换用TAF治疗效果显著。对于应用NUC或者TDF的LLV患者，换用TAF后大部分患者达到病毒学应答，但是当前研究数据较少(表1)，今后需要更多的研究来验证这一结论。2。TAF治疗对其他药物耐药的CHB患者随着抗病毒治疗时间的不断延长以及低耐药屏障药物的广泛应用，CHB耐药患者逐年增加。TAF与TDF均具有高耐药屏障，在骨肾安全性方面TAF优于TDF且目前尚没有关于TAF耐药的病例报道。 Byun等[14]对多种药物(拉米夫定、ETV和/或阿德福韦酯)耐药的CHB患者进行了研究，按1:1随机分配至TAF组和TDF组治疗48周后发现血清HBV DNA检测不到(＜15 IU/mL)的患者比例在两组之间没有显著差异(92% vs 88.5%)。TAF组显示脊柱骨密度增加(1.84% vs 0.08%，P=0.01)，平均eGFR增加(8.2% vs 4.5%，P=0.06)。在基线指标变化方面，与TDF组相比，TAF组平均体质量(0.71 kg vs -0.37 kg，P=0.01)和总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平增加(P＜0.001)。Grossi等[15]报告了1例具有范可尼综合征和多种药物耐药史的慢性CHB患者应用TAF作为抢救治疗方案。在换用TAF治疗9周后患者HBV DNA降至＜10 IU/mL。在2年的随访观察中没有发现肾功能的显著变化，也没有出现副作用及不良事件。 TAF与TDF在多重耐药患者中均有较强的抗病毒效果，TAF拥有更好的骨骼肾脏安全性，但在抗病毒过程中需要检测血脂及体质量的变化。 3。TAF治疗妊娠期CHB患者在我国，母婴垂直传播是HBV主要的传播途径。高病毒载量会导致母婴阻断成功率降低，2020年世界卫生组织“预防母婴HBV传播——妊娠期抗病毒预防组织”指南[16]建议高病毒载量(HBV DNA≥ 200 000 IU/mL)HBsAg阳性的孕妇从妊娠第28周开始需要抗病毒治疗，推荐强效、低耐药的TDF连续用药至妊娠结束。作为TDF的升级版，越来越多的研究发现TAF应用于妊娠期CHB患者中是安全有效的。 Zeng等[17]的研究中，高病毒载量患者在妊娠28周至分娩期间接受TAF或TDF治疗，所有婴儿进行免疫预防。两组分娩时100%的母亲HBV DNA＜200 000 IU/mL。在婴儿7个月随访时，两组中没有婴儿HBsAg阳性，母婴传播率为0。Li等[18]的研究中，TAF组和TDF组治疗前后病毒载量和HBeAg水平显著降低，两组间降低程度无统计学差异。尿视黄醇结合蛋白和β2微球蛋白在TAF治疗后无明显变化(P＞0.05)，而在TDF治疗后显著升高(P＜0.05)，同样母婴传播率为0。在抗病毒及母婴阻断方面，其他几项研究[19-22]也得出相同结论(表2)。上述研究中，TAF组所有婴儿出生时未观察到先天性缺陷或畸形(1例胎儿因唇腭裂进行人工流产，该孕妇有被动接触烟雾史及接触农业化学品史，且唇腭裂的发育过程是在胚胎6~10周，而该孕妇从妊娠12周开始应用TAF，所以TAF导致这例胎儿唇腭裂可能性几乎不成立)，没有婴儿在出生5 min时的Apgar评分＜8，所有婴儿生长发育均在正常范围内。王岩教授[18]的研究还发现，TDF组患者脐带血和母乳中均有药物残留，而TAF组中未检测到药物残留。这为CHB患者在用药的同时进行母乳喂养提供了有力的证据。此外，《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(2020)》[23]推荐高病毒载量孕妇从妊娠28~32周开始服用抗病毒药物，大量研究表明在联合新生儿免疫预防的基础上，28~32周开始用药能够保守且有效阻断母婴传播。从经济及安全的角度出发，均不建议从24周开始服药。在妊娠期高病毒载量CHB患者中，TAF可以有效降低病毒载量，实现母婴阻断，不会造成婴儿畸形及发育异常。由于妊娠期妇女骨密度下降，应用TAF可以避免更多的钙质流失，起到骨骼保护作用。 5。TAF治疗CHB相关肝移植患者对于终末期肝病患者，肝移植是目前唯一的治疗方法。为了减少肝移植后HBV复发，移植后需要继续应用抗病毒药物和/或免疫球蛋白[27]。目前研究最多的是ETV或TDF联合免疫球蛋白治疗，一项系统综述[28]显示，ETV或TDF联合免疫球蛋白预防肝移植后HBV复发的效果优于LAM联合免疫球蛋白。Saab等[29]研究了肝移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白治疗的患者，应用TAF或者其他NUC药物抗病毒治疗。使用TAF的患者肾功能指标随着时间的推移没有显著变化；使用其他NUC药物的患者血清肌酐平均增加0.55 mL/min(P＜0.05)。两组患者均未检测到HBV DNA。Rashidi-Alavijeh等[30]的研究中，改为TAF治疗前，全部患者肾功能异常(包括血清肌酐水平升高、eGFR下降等情况)，93%的患者同时应用免疫抑制剂，所有患者肝功能稳定。换药1年后TAF对免疫抑制剂没有显著影响，肝肾功能没有显著改变，没有出现HBV DNA再激活。另一项研究[31]中，在转换TAF之前，55%的患者ALT指标异常。换用TAF治疗48周后，ALT复常率达到82%，免疫抑制剂没有显著变化，eGFR有改善但没有统计学意义，转换前后均未检测到HBV DNA。在肝移植患者中，TAF和其他NUC药物都可以达到预防HBV复发的作用，并不会对免疫抑制药物产生影响。但对于合并肾功能受损的患者，TAF明显优于其他抗病毒药物。 4。TAF治疗HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者 Peng等[24]发现在HBV-ACLF患者中，应用TAF和ETV进行抗病毒治疗，将患者又分为肝衰竭前期、早期、中期和终末期4个阶段。在治疗4周时发现TAF组有较低的肌酐水平(P＜0.05)和较高的eGFR水平(P＜0.05)，治疗12周后数据表明对于肝衰竭前期的患者，TAF组拥有较低的肝移植率和病死率(0 vs 13.89%，P＜0.05)。两组对于肝衰竭早期、中期和终末期患者的肝移植率和病死率无明显差异。另一项研究[25]将HBV-ACLF患者分为TAF组、TDF组和ETV组进行抗病毒治疗。第48周时3组的存活率相似(P=0.262)，HBV DNA达到病毒学应答的比率相似，肝功能均有改善，这可能与应用保肝药物有关。3组血清肌酐下降和eGFR升高水平没有显著差异，但TAF组的改变幅度更大。 HBV-ACLF合并急性肾损伤会导致病死率升高[26]。在治疗HBV-ACLF过程中，对肾功能的保护十分重要。TAF对于CHB患者肾功能具有保护作用，能够降低肌酐水平，提高eGFR水平，尤其适用于具有潜在肾损伤或者合并肾功能不全的HBV-ACLF患者。在肝衰竭前期患者中，TAF与ETV相比能够降低病死率；在肝衰竭早期、中期和终末期患者中，TAF与ETV作用效果相当。 6。TAF治疗其他特殊类型CHB患者由于肝源有限而且治疗费用高，大部分乙型肝炎相关肝硬化合并严重门静脉高压相关并发症的患者无法接受肝移植治疗，经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是治疗乙型肝炎相关肝硬化并发症的一种治疗手段。Yao等[32]的研究中纳入137例乙型肝炎相关肝硬化门静脉高压症接受TIPS的患者，术后分别给予患者ETV、TAF和TDF治疗24个月，3组的生存率分别是84.3%、89.6%、86.9%；TAF组的Child-Pugh评分和终末期肝病模型评分低于TDF组和ETV组(P＜0.05)，eGFR高于TDF组和ETV组(P＜0.05)。从治疗24个月的结果来看，与TDF和ETV相比，TAF在提高肝功能储备和eGFR方面具有显著优势。在CKD患者当中，应用TAF可以得到更大的获益。Papatheodoridis等[33]发现大多数患有肾脏和/或骨骼疾病或风险的患者中，TAF治疗12~24个月后eGFR升高，血清磷酸盐、骨密度和ALT也得到改善，TAF还能够维持或诱导病毒学应答。在HIV/HBV合并感染的肾功能不全患者中[34]，从TDF换用TAF 1年后eGFR得到改善、尿蛋白下降，ALT异常的患者指标正常化。 7。总结 TAF具有强效抗病毒、高耐药屏障以及保护骨肾的特点，为许多难治性、特殊性、严重性CHB患者提供了新的抗病毒方案。TAF的骨肾保护作用是由于药物靶向性高、用药剂量小，在血液中分解得到的替诺福韦浓度低，使近端肾小管损伤小[35]。目前大部分研究选择肌酐及eGFR来衡量TAF与其他抗病毒药物对肾脏的影响，可能会低估TAF与其他抗病毒药物之间的差异。其对于骨骼具有保护性的特点，更加适用于妊娠期以及老年等具有骨质疏松风险的患者，TAF在老年CHB患者中的骨骼安全性需更多的研究来证明，也缺乏儿童患者中的研究。TAF能够导致血脂及体质量升高，高血脂可以导致心脑血管疾病发生以及脂肪肝的形成，今后需要更多的研究来探索TAF与心脑血管疾病和脂肪肝的关系。由于NUC抗病毒作用机制是竞争性抑制HBV DNA复制、cccDNA无法清除以及患者自身免疫能力等因素影响，单一应用TAF抗病毒可能无法使全部患者达到病毒学应答，加之其在血脂代谢方面的不足，仍需不断探索研究新药以期实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”目标，使更多乙型肝炎患者获益。

怀疑心脏病引起的肺水肿处理方法我的问题是【医生说吃2个月匹莫苯丹，可以停一下看看。不知道大家什么建议。】下面是具体过程。狗狗气喘，干咳。之后拍片，心脏彩超，发现肺部阴影，心脏有一点肥大，属于正常范围。按照肺炎治疗两周，第一周症状减轻一点点。因为效果不好改用另一种消炎药。一周。没有效果，改用第一周的消炎药，药量加倍。一周后还是没有一点效果，咳喘回到看病前的状态。拍片复查，肺部没有改善，有进展，怀疑#肺水肿# 医生判断可能两种情况，1.心源性咳喘，2.肺部肿瘤？然后按照心源性治疗，注射的利尿和保护心脏的，让明天看看效果。当天效果非常明显，基本不咳了。第二天改用口服利尿和匹莫苯丹。到今天已经吃了25天，利尿的停了3天了。现在偶有轻微咳喘。运动后咳喘。医生说吃2个月匹莫苯丹，可以停一下看看。不知道大家什么建议。

经治乙肝患者HBV-DNA超敏检测分析【HBV DNA超敏检测】段建平《国际肝病》：经治乙肝患者HBV-DNA超敏检测分析论证省略，只发小结：慢乙肝治疗中的HBV DNA定量检测，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标，如治疗实现持续病毒学应答，可显著控制肝硬化进展，降低肝细胞癌（HCC）发生风险。每年我国肝癌的新发及死亡病例占全球的50%以上[1]，77%的肝硬化、84%的HCC由HBV所致[2]。通过有效抗病毒治疗，把HBV DNA降得越低越好，对延长患者生存至关重要。国内外指南均建议抗病毒治疗应将HBV DNA降至检测不到的水平，如我国2019年《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》对HBV DNA检测不到的定义是<20 IU/mL（见图1）[3]，但我国医疗机构的检测下限目前多数仍在100-1000 IU/mL，尚不能满足需求。因此超敏HBV DNA检测的表述是相对性的，专门针对目前定量检测灵敏度较低的状况，有望更好地评价慢乙肝抗病毒疗效、评估抗病毒治疗的终点。本次研究通过对规律服用抗病毒药物1年以上慢性乙型肝炎患者的分析，提示仍有42.31%患者存在低水平病毒复制，有一定的疾病进展风险，低病毒复制的发生与患者年龄、抗病毒治疗时间、HBeAg存在相关性，但目前常用抗病毒药物的优质控制比例差异不大，药物选择应更多考虑副作用、降低HCC发生风险等因素。同时研究也提示临床应更多应用HBV DNA超敏检测，尽早发现需干预的情况，例如初治患者存在抗病毒治疗后发生低病毒复制的高危因素，且治疗一定时间后高敏检测发现低病毒复制，则应考虑重新选择药物或联合用药，以尽早让HBV DNA降至检测不到的水平，从而实现最大限度地长期抑制HBV复制，降低肝病进展和HCC风险的治疗目标。

亚洲人ALT水平正常值上限被重新定义（大家参考吧）如何得出的我就不在粘贴了。下面的结果仅供大家参考。平均ALT为19U/L，ALT上限为32U/L。男性ALT上限值为37U/L，女性为31U/L，超重者为39U/L，正常体重者为28U/L，糖尿病患者为36U/L，非糖尿病患者为33U/L。

免疫耐受期患者应否治疗【免疫耐受期患者应否治疗】庄辉院士《上海华夏肝病论坛》：免疫耐受期患者应否治疗瑞金感染科干沁怡华夏肝脏病学联盟北京大学医学部庄辉院士作了题为“慢性乙型肝炎热点：免疫耐受期患者应否治疗”的报告，总结了慢乙肝免疫耐受期患者的临床管理。慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期，即免疫耐受期（慢性HBV 携带状态）、免疫清除期（HBeAg 阳性CHB）、免疫控制期（非活动HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg 阴性CHB)。当然，并非所有慢性HBV感染者都经过以上4 个期。而当前APASL、EASL、AASLD三大指南对免疫耐受期（IT-CHB）的定义和治疗意见不完全一致：对于慢乙肝免疫耐受期患者，以往不推荐治疗的主要原因有： 1、IT-CHB为良性疾病期，一般不会引起肝硬化肝癌； 2、IT-CHB患者肝组织大多正常，无炎症纤维化； 3、现在的治疗方法对IT-CHB效果欠佳，很难达到HBeAg转换和HBsAg清除； 4、IT-CHB患者医从性较差。然而在2015年，IT-CHB的概念受到挑战，2017年EASL指南将“免疫耐受期”更名为“HBeAg阳性慢性HBV感染”。2018年以来，一些学者提出对IT-CHB患者治疗，可以降低肝纤维化进展和肝癌风险。由此，最近有学者提出扩大IT-CHB患者的治疗： 1、IT-CHB不完全是良性病程，IT-CHB有HBV DNA整合、肝细胞突变、克隆肝细胞扩增、HBV特异性T细胞应答、肝脏损伤 2、ALT持续正常的IT-CHB患者也可以存在肝细胞炎症和纤维化病理改变 3、抗病毒治疗可显著降低IT-CHB患者血清HBV DNA，降低HCC发病率 4、以及其他扩大IT-CHB治疗的理由总结：1、鉴于以下几点，我们应考虑如何扩大对IT-CHB治疗：(1)对IT-CHB的新认识；(2)已有研究表明，对IT-CHB治疗可降低肝硬化和肝癌的发生；(3)一线药物抗病毒力强、耐药发生率低、长期治疗安全有效；(4)治疗费用低于监测，性价比高；(5)对IT-CHB患者治疗可减少HBV传播。2、需继续开展对IT-CHB治疗的研究，提供更多的循证医学证据。

中国医师节，向生命致敬，向医师致敬！

慢性肝病或肝硬化病人筛查参考流程图

庄辉院士：新版慢性乙型肝炎指南主要更新要点庄辉院士：新版慢性乙型肝炎指南主要更新要点庄辉中国工程院院士，现任北京大学医学部病原生物学系教授、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家组成员、世界肝炎联盟公共卫生学专家、亚太消灭病毒性肝炎联盟委员、国家药典委员会委员、中华医学会理事、中华医学会肝病学分会名誉主委等职。记者：庄院士您好！今年中华医学会肝病学分会和感染病学分会对我国《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称指南）进行了修订，能不能请您给大家介绍一下新版指南和旧版相比，有哪些区别？庄辉院士：2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》主要对以下八个方面进行了修订：第一，更新了我国慢性乙型肝炎 (乙肝) 流行病学数据。根据近年来我国流行病学数据估计，我国一般人群乙肝表面抗原 (HBsAg) 流行率为5%~6%，慢性乙肝病毒感染者为7000万例，其中慢性乙肝患者为2000万~3000万例，慢性乙肝患者需要抗病毒治疗。第二，更新了预防乙肝病毒 (HBV) 母婴传播的策略：(1) 对HBsAg阴性母亲的新生儿出生后及时接种乙肝疫苗；(2) 对HBsAg阳性母亲的新生儿出生后及时接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白 (HBIG)；(3) 对所有婴儿于接种第三针乙肝疫苗后1个月检测HBsAg和乙肝表面抗体 (抗-HBs)，对HBsAg阳性者随访，对抗-HBs阴性者补种乙肝疫苗；(4) 更新了对高病毒水平孕妇抗病毒预防的阈值，建议对HBV DNA>2×105 IU/mL孕妇于怀孕24~28周进行抗病毒治疗，2015年版指南的HBV DNA阈值是>2×106 IU/mL；(5) 对早产儿和低体重儿的乙肝疫苗免疫措施更加具体。第三，新增一条推荐意见是：鼓励一般人群在常规体检或就诊时检测HBsAg、乙肝核心抗体 (抗-HBc) 和抗-HBs；对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤 (化疗或放射治疗) 、免疫抑制剂和直接抗丙型肝炎病毒药物 (DAA) 治疗者、感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者应进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检查。对HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均阴性者接种乙肝疫苗。此项推荐意见的目的是早筛查、早诊断、早预防、早治疗，尽早实现世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎目标。第四，对乙肝患者治疗更加积极。过去e抗原阳性乙肝患者治疗标准是HBV DNA>2×105 IU/mL，e抗原阴性乙肝患者HBV DNA>104 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶 (简称转氨酶) 要大于2倍正常值上限。这次修订为：只要HBV DNA阳性、转氨酶异常，排除由其他原因引起的，均需进行抗病毒治疗。第五，提高对合适的慢性乙肝患者临床治愈 (或功能性治愈) 率。这是广大医生和患者共同关注的问题。合适的慢性乙肝患者一般是指使用核苷 (酸) 类似物治疗后，HBsAg<1500 IU/mL、HBV DNA阴性或<100 IU/mL，然后加用干扰素联合治疗有可能提高临床治愈 (或功能性治愈) 率。临床治愈 (或功能性治愈) 的定义是：① 停药后HBsAg持续阴性 (伴或不伴抗-HBs阳转)；② HBV DNA持续检测不到；③ 转氨酶持续正常；④ 肝组织学明显改善。但由于这些患者肝组织内还有cccDNA，如果进行化疗、放射治疗或免疫抑制剂治疗，有可能乙肝发作，所以这部分患者在进行化疗、放射治疗或免疫抑制剂治疗前，需要抗病毒预防，防止乙肝发作。第六，更加明确提出要首选抗病毒力强、耐药发生率低的一线药物 (恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦)，不建议使用抗病毒力弱、耐药发生率高的非一线药物，如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定治疗慢性乙肝患者，并建议对正在使用非一线药物的患者，尽快换用一线抗病毒药。第七，对经典的和新的乙肝病毒标志物的定位更加准确，对其临床意义的提法也更加全面、更加完善。第八，对10类特殊人群的抗病毒治疗和预防、监测及管理提出的推荐意见更具可操作性和实用性。目前我国乙肝防治与世界卫生组织提出的目标差距最大的有3方面：(1) 乙肝的诊断，世界卫生组织要求乙肝诊断率为90%，目前我国只有18%乙肝患者被诊断；(2) 治疗率，世界卫生组织要求乙肝治疗率达到80%，现在我国只有11%患者接受治疗；(3) 少数高病毒水平母亲的新生儿可发生乙肝病毒母婴传播。为落实世界卫生组织的2030年消除病毒性肝炎的目标，2019年版指南更新了抗病毒预防乙肝病毒母婴传播的孕妇HBV DNA阈值。记者：我在很多场合听到一个说法，我国乙肝主要的传播途径是母婴传播，这种说法是正确的吗？庄辉院士：这种说法不符合我国目前乙肝流行病学特点。在实施乙肝疫苗免疫规划前，我国乙肝主要是母婴传播，在慢性乙肝病毒感染者中，母婴传播占30%~50%，多发生在围生期，经乙肝病毒阳性母亲的血液和体液传播。但自1992年我国将乙肝疫苗纳入免疫规划管理，2002年新生儿乙肝疫苗免费，只收少量接种费用，到2005年新生儿乙肝疫苗免疫完全免费。目前我国新生儿乙肝疫苗全程接种率已达到98%以上，首针及时接种率为95%。2014年中国疾病预防控制中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%，与1992年比较，分别下降了96.7%、91.2%和55.1%。据估计，目前我国5岁儿童的HBsAg阳性率为0.2%。因此，不能认为目前我国乙肝仍以母婴传播为主，现在主要是通过不安全注射和性传播，多发生在注射毒品、男男同性性行为和有多个性伴侣的人群。记者：庄院士，很多乙肝患者仍然十分关注开始抗病毒治疗后能否停药，新版指南里有没有针对这一点做出修改？庄辉院士：关于乙肝抗病毒治疗的停药标准，新指南有明确建议，即达到临床治愈 (功能性治愈) ，要求治疗至HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs阳转都可以停药。所谓HBsAg消失：目前有2个标准：一是用灵敏方法检测2次，每次间隔6个月，HBsAg 2次均为阴性，可以停药。有研究报告，按此标准停药，随访9.6年，复发率仅为4.6%；另一标准是用灵敏方法检测1次HBsAg消失即停药。有研究报告，按此标准停药，随访5.5年，复发率为7.3%。但是新指南未明确建议HBsAg消失的标准是检测1次还是2次，我个人认为还是检测2次，每次间隔6个月，2次检测HBsAg阴性可以停药，这样也等于增加了6个月的巩固治疗时间，停药后更安全。记者：平时有很多读者来咨询自己是否出现耐药，指南里是怎样建议的呢？庄辉院士：目前乙肝抗病毒治疗耐药已经不是问题，这次指南明确建议用抗病力强、耐药发生率低的一线抗病毒药，如恩替卡韦、替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦等3个药物。恩替卡韦5年耐药发生率只有1.2%，替诺福韦酯治疗8年还没有发现耐药。因此，患者只要按医嘱用药，依从性好，一般很少发生耐药。有一些患者以前服非一线抗病毒药物治疗，也不需要顾虑换药后会对治疗产生不良影响，非一线药物耐药率高、抗病毒力低，换药只会使治疗效果更好。当然，患者如果有骨质疏松、肾功能损伤等，最好选择恩替卡韦或者富马酸丙酚替诺福韦。记者：有些乙肝妈妈关心服药后能否母乳喂养，我们的指南有哪些建议？庄辉院士：2019年版新指南均建议，母亲接受替诺福韦酯治疗时，可以哺乳。人体研究表明，母乳中替诺福韦酯浓度远低于母血和脐血；婴儿经母乳吸收的替诺福韦酯和拉米夫定的血药浓度仅为母亲血药浓度的2％~27％，远低于孕期服药时胎儿暴露抗病毒药物的血浓度；3公斤体重的新生儿通过哺乳每天摄入为4.2 (3.4~7.1) mg，相当于新生儿建议替诺福韦酯口服剂量的 0.03% (95%可信限0.02%~0.05%)。因此，接受抗病毒治疗的母亲哺乳是安全的，不会影响婴儿发育成长。

王贵强教授：《2019慢乙肝防治指南》治疗之更新王贵强教授：《2019慢乙肝防治指南》治疗之更新近日，《2019慢乙肝防治指南》重磅发布，在2019华夏肝病论坛上，北京大学第一医院王贵强教授作了题为“《2019慢乙肝防治指南》治疗之更新”的精彩报告，对指南更新部分进行解读，以下为文字记录。报告主要从以下几个方面对新指南进行了解读：1、治疗目标；2、治疗适应症推荐意见；3、药物选择；4、HBeAg阳性/阴性CHB治疗推荐意见；5、乙肝肝硬化治疗推荐意见；6、NAs耐药的挽救治疗；7、Peg-IFN-a与NAs联合治疗；8、特殊人群的推荐意见。一、治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，改善生活质量、延长生存时间。对部分适合的患者，应追求临床治愈。临床治愈（或功能性治愈）：停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗HBs出现）、HBV DNA测不出、肝脏生化指标正常。但因肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险。二、治疗适应症推荐意见推荐意见6：血清HBV DNA+、ALT持续异常（>ULN）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（B1）；推荐意见7：血清HBV DNA+代偿期乙肝肝硬化患者，HBsAg+失代偿期乙肝肝硬化患者，建议抗病毒治疗（A1）；推荐意见8：血清HBV DNA+、ALT正常、有下列情况建议抗病毒治疗：✦ 肝组织学显示显著炎症和/或纤维化（G≥2，S≥2）（A1）；✦ 有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁以上（B2）；✦ ALT 持续正常、年龄大于30岁，建议无创肝纤维化评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）；✦ 乙肝相关肝外表现（B1）；三、药物选择 1.建议首选强效低耐药核苷（酸）药物（ETV、TDF或TAF），或聚乙二醇干扰素治疗慢性HBV感染。 2.正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险： ✦ 应用ADV患者，建议换用ETV、TDF、TAF；✦ 应用LAM或LdT患者，建议换用TDF、TAF 或ETV；✦ 曾有LAM或LdT耐药者，换用TDF或TAF；✦ 曾有ADV耐药者，换用ETV、TDF或TAF；✦ 联合ADV和LAM/LdT患者，可以换用TDF或TAF。四、HBeAg+/- 治疗推荐意见推荐意见9：HBeAg+慢性感染者：应用ETV、TDF或TAF治疗。治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发（B1）。推荐意见10：HBeAg+ 慢乙肝患者若应用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗24周时，若HBsAg定量>20000 IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周。推荐意见11：HBeAg-慢性感染者：应用ETV、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到，停药随访（B1）。推荐意见12：HBeAg-慢乙肝患者若应用Peg-IFN-α抗病毒治疗。治疗12周时，若HBV DNA下降<2 lgIU/ml，或HBsAg定量下降<1 lgIU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效患者治疗疗程48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周。五、乙肝肝硬化治疗推荐意见推荐意见13：代偿期乙肝肝硬化患者：推荐应用ETV、TDF或TAF长期抗病毒治疗，或应用Peg-lFN-α治疗，但需密切监测相关副作用（A1）。推荐意见14：失代偿期乙型肝硬化患者：推荐应用ETV或TDF长期治疗（A1），若必要可以应用TAF治疗。禁用干扰素治疗。六、NAs耐药的挽救治疗七、Peg-IFN-a与NAs联合治疗对于NAs经治的慢乙肝患者，对符合条件的优势人群联合Peg-IFN-α可以使部分患者获得临床治愈。治疗前HBsAg低水平（<1500 IU/mL）及治疗中HBsAg快速下降（12周或24周时HBsAg<200IU/mL或下降>1 lgIU/mL）的患者，联合治疗后HBsAg阴转的发生率较高。但联合治疗的基线条件、疗程以及持久应答等尚需进一步研究。八、特殊人群的推荐意见主要对以下特殊人群的推荐意见进行了解读： 1.应答不佳患者 2.应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 3.妊娠相关情况处理 4.儿童慢乙肝治疗 5.肾功能损害患者 6.HBV和HCV合并感染 7.HBV和HIV合并感染 8.HBV相关肝衰竭 9.HBV相关的HCC 10.HBV肝移植患者的治疗

慢性乙型肝炎治疗药物“丙酚替诺福韦片”、“乐复能”纳入医保慢性乙型肝炎治疗药物“丙酚替诺福韦片”、“乐复能”获批纳入医保临床以下文章来源于肝脏时间，作者略晓薛 2019年11月28日，国家医疗保障局网站发布“国家医保局人力资源社会保障部关于将2019年谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围的通知”，通知表示，此次共有97个药品谈判成功并确定了支付标准，纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围。其中新增70个药品，续约成功27个药品，续约未成功4个药品。通知指出，谈判药品是《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的重要组成部分，各省（区、市）医疗保障、人力资源社会保障部门要按规定及时将谈判药品纳入本省基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金支付范围，并按照《国家医保局、人力资源社会保障部关于印发〈国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录〉的通知》（医保发〔2019〕46号，以下简称46号文）要求，将此次谈判纳入的药品与常规准入药品按规定及时将谈判药品纳入本省基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金支付范围，实施时间为2020年1月1日起。通知还要求谈判药品在协议期内按照乙类药品有关规定支付，各地不得将谈判药品调出目录，也不得调整限定支付范围。本次新增70种药品中包含两款用于慢性乙型肝炎治疗的药物，分别是“丙酚替诺福韦片（TAF）”和 “重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”。另有三款用于丙型肝炎治疗的药物也获得纳入医保支付，分别为：索磷布韦维帕他韦片、来迪派韦索磷布韦片和艾尔巴韦格拉瑞韦片。这些药物获得医保的纳入，将对身患慢性乙型肝炎或丙型肝炎的患者而言有望极大降低用药治疗负担。值得注意的是，慢性乙型肝炎治疗用药“丙酚替诺福韦片（富马酸替诺福韦艾拉酚胺，TAF）”和 “重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”均为首次纳入医保支付。众所周知，这两款慢性乙型肝炎治疗药物单价均非常高昂，对于必须使用这类药物的普通患者而言将是极其沉重的负担，此次纳入医保之后将会一定程度减轻此类药物用药治疗负担。而“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”就是我们所熟知的“乐复能”，是由我国杰华生物研发的一款原创新药，2018年获得国家药品监督管理局的批准上市。

什么是甲胎蛋白（AFP）? 从头说起，让你知道甲胎蛋白“正常”或异常、有害或“有利”。孕妇胎儿期甲胎蛋白由孕妇的卵黄囊和胎儿的肝脏产生，是胎儿血液中的重要蛋白，可占其白蛋白的10%。甲胎蛋白都要进入母亲血液，随胎龄增大，甲胎蛋白自然增高。妊娠6个月后的孕妇，甲胎蛋白可达500ng/ml，跟帖女士31周升高到210ng/ml并不算高。分娩后每5天降低一半，你算一算会在血液中存在多长时间？婴儿新生儿的甲胎蛋白可以很高，出生后18个月肝细胞产生白蛋白逐渐增多；甲胎蛋白逐渐减少，到成人时还能产生、但低于5～10ng/ml，不同检验中心可有不同的参考值。肝炎小儿绝大多数患儿都增高，增幅有很大差异，一般在数百到数千纳克（ng），随病情程度增高；随年龄长大而降低。我门诊近年治疗的70多小儿中，有2个婴儿（指2岁内）肝硬化，抗病毒治疗前高达十多万纳克，治疗后迅速降低，然后维持在较低水平。成人肝炎和肝硬化多年前我为提高自己的诊断水平，曾经从医院内的电脑病案记录中搜查非肝癌的甲胎蛋白增高患者，经肝穿刺或肝手术病理确定的700多人中，最轻的是肝炎中度肝纤维化，随甲胎蛋白增高水平肝纤维化程度相应加重，在失代偿的肝硬化患者，甲胎蛋白可以增高几百、甚至上千纳克。为何如此？肝脏是将营养物质代谢转化为能量的脏器，肝纤维化程度与生活中能量不足成比例，甲胎蛋白是新生肝细胞分泌的，其增高水平也是肝纤维化程度的反映。患者有过一段酗酒史，烟龄近10年至今未戒掉，问题可能就在这里。他有慢性酒精性肝病，表现为相当程度的肝纤维化，他年轻，禁酒后肝纤维化本来可能逐渐减轻，然而吸烟使他仍在肝纤维化的过程中。烟酒病史和长期甲胎蛋白轻度增高已经可以说明与烟酒的相关性。排除肝癌诊断后，你认为甲胎蛋白轻度增高可怕还是“利好”？肝细胞癌甲胎蛋白是一种胚胎蛋白，成人期可有微量存在，肝癌细胞产生甲胎蛋白似乎是向胚胎逆转，而肝癌细胞比胎肝细胞分裂更迅速、产生甲胎蛋白更快、水平更高。小于2公分的定义叫“小肝癌”，恶性程度较低（称为高分化），产生甲胎蛋白较少。肝癌逐渐增大，恶性程度大都也会逐渐增强，恶性程度很强的称为低分化，大量产生甲胎蛋白，血清水平飙升。手术或射频消融后甲胎蛋白会在1、2个月内正常；持续不降低提示治疗不彻底；降低后又增高的提示肝癌复发。如上所述，有中度以上纤维化的肝炎、或肝硬化炎症活动时的患者甲胎蛋白也可增高，服恩替卡韦或替诺福韦1、2个月随着病毒和转氨酶降低，甲胎蛋白也会降低，无需做加强CT或磁共振（统称影像）就可否定肝癌。甲胎蛋白开始增高、早于影像发现癌结节（须要>0.5cm），如果服一线核苷类药后甲胎蛋白不降还升，非常可能还是肝癌，只因太小影像不能及时发现，必须追踪检查，直至定位确诊，可在癌肿最小时手术或消融、获得最好的治疗效果。然而，发生在肝内的胆管细胞癌（很少）和20%的肝细胞癌不产生甲胎蛋白，由B超发现、须经加强CT或磁共振确诊。缺少甲胎蛋白的患者治疗后复查，只能依靠定期磁共振检查，不方便又费钱。提醒一句：很少数很高分化的小肝癌瘤体增大可以缓慢，几个月内甲胎蛋白只在较低水平缓慢升高，也须警惕。

三言两语话甲胎蛋白（AFP） AFP增高一定是肝癌吗？ AFP是肝癌的标志，但不是肝癌专有的。较重的肝炎和肝硬化患者AFP升高也比较常见，不要AFP高了就恐慌，继续检查关注其数据的升降是最重要的。有明显纤维化的肝脏，尤其是肝硬化，许多肝细胞破坏，由广泛的纤维来修复。如果还有炎症活动，表示肝细胞在继续破坏。肝脏主要是供应能量的脏器，如果不能满足患者的能量消耗，肝脏必需快速新生肝细胞来补充必需要的数量。肝纤维化越重，炎症破坏越猛，新生的肝细胞越多越幼稚，这些幼稚的新生肝细胞就会产生AFP。肝癌细胞是最最幼稚的原始肝细胞，产生的AFP会比其他肝病多许多，但小肝癌的AFP水平也可以不很高；重度活动性肝硬化的AFP也可以高到1000以上，单独一次AFP检查不容易确定是不是肝癌。 AFP阳性的数值也随病变的重度而升高，一般是肝癌比失代偿的肝硬化高；肝硬化失代偿的比代偿的高；肝硬化比肝炎要高。肝癌一定有AFP增高吗？不是！约有20-30%的肝癌、甚至巨块型肝癌AFP可以始终不增高。必须同时检查B超和AFP。为什么必须每6个月定期检查B超和AFP？ 80%的肝癌是结节型，长到1公分以上可用影像学检查（B超、加强CT或磁共振）早期检出，但B超可能不正确，只能作为筛检，必需由加强CT或磁共振来确诊。最初的小肝癌恶性程度较小（医学中叫做“高分化”），一般在6个月以上肿瘤结节才能增大一倍，所以每6个月检查一次发现的绝大多数都是2公分以内的“小肝癌”。 “小肝癌”是一个特定的诊断名词，不仅结节体积小，恶性程度低，生长比较缓慢。肝癌是恶性程度很高的肿瘤，但在2公分以内的小肝癌，癌细胞还没有转移，经手术切除或射频消融治疗可以获得最好的效果，是可以根治的恶性肿瘤。要在“小肝癌”阶段就检查出来，全国有几百万肝硬化患者，不可能都定期去做加强CT或磁共振。国际都以每6个月B超来筛查，B超发现小结节再做进一步确诊。有些“小三阳”肝炎的患者，可能隐藏着轻度肝硬化，也需要定期筛查。其实，B超最重要的贡献，是在肝硬化患者中定期筛查疑似肝癌。一般“大三阳”肝炎做B超多数是浪费。在AFP阳性的肝病中怎样鉴别肝炎、肝硬化与肝癌？ AFP阳性的患者都要尽快做B超检查，如有占位性（血管瘤、小囊肿、硬化结节、小肝癌等）病变，要进一步做磁共振或加强CT检查，来确定占位性病变的性质。只检查AFP不行，因为有些肝癌患者的AFP并不增高；AFP增高的也未必是肝癌。只检查B超也不行，因为癌结节太小难以发现；能发现的结节也可能只是肝硬化结节。AFP增高、同时B超发现结节还不能定论，因为AFP增高未必是肝癌，B超也不是确诊肝癌的可靠方法。如果用核苷类药治疗，随着血清HBV DNA和转氨酶水平降低，不是肝癌患者的AFP也会明显降低。用干扰素治疗的患者，肝内炎症消散较慢，AFP升高可能几个月内都会有波动。最快速的是用恩替卡韦1-2个月，如果病毒和炎症的检查数据下降，而AFP继续升高，就要高度警惕肝癌！如果影像学检查没有发现肝癌病灶，仍不能完全放弃警惕，因为最好的机器和最有经验的医生，当前也只能确诊1公分以上的癌肿结节，如果小肝癌还没有长到1公分呢？所以这时每个月都要做B超和AFP检查。怎么会耽误成大肝癌的？超过2公分的肝癌恶性程度逐渐增高，肿瘤的体积2个月就能增大一倍，原来3公分的瘤体只要三、五个月就能超过10公分。大肝癌即使切除了也容易复发。巨块型肝癌只能姑息治疗，只能延长生存期。这是怎么耽误的呢？ 1. 肝硬化不抗病毒治疗每年有1%−4%的患者发生肝癌。肝脏是“沉默”的脏器。贫困地区的农民兄弟乙肝病毒感染不自知，没有定期检查，疾病缓慢发展几十年，到肝癌晚期才发现。 2. 虽然定期检查，但有时忘了，有人就在那12个月中发展成很大的肝癌了。 3. 以为AFP没有增高就不会有肝癌，不去做B超检查。说到底，抗病毒治疗的目的就是为了预防肝硬化和肝癌，如果慢性乙型肝炎不会发展成肝硬化和肝癌，只用中药或降酶药有何不可？

AASLD2019：3年随访结果公布！REP 2139可功能性控制/治愈部分HDV AASLD2019：3年随访结果公布！REP 2139可功能性控制/治愈部分HDV和HBV感染原创：略晓薛肝脏时间乙型肝炎病毒/丁型肝炎病毒（HBV / HDV) 合并感染是一种目前尚未获得满足的重大医疗需求，合并感染会导致肝脏疾病的快速进展，且目前针对HBV / HDV 合并感染还没有经过批准的疗法。REP 2139 是一种核酸聚合物，可阻断HDV和HBV亚病毒颗粒的组装，阻止HDV和HBsAg的释放并降低细胞内HBsAg。REP 2139 也直接靶向 HDAg，以阻止HDV在其分泌上游复制。先前的研究显示，REP 2139-Ca 和聚乙二醇干扰素可在治疗期间清除大多数患者的HBsAg 和 HDV RNA，初步随访表明，已有 5/12 患者建立了 HBV 的功能性控制（HBV DNA≤2000 IU / mL，ALT正常），有 8/12患者获得HDV功能性控制（HDV RNA 较基线水平降低大于 2 log10，正常ALT）。在7/12位患者中进一步确立了HDV的功能性治愈（HDV RNA 未查到），在4/12位患者中进一步确立了HBV的功能性治愈（HBsAg <LLOQ，HBV 未查到）。一项为期三年的补充随访研究（REP 301-LTF，NCT02876419）目前正在研究REP 301研究（NCT02233075）中实现的功能控制/治愈HBV和HDV感染的长期稳定性。所有完成REP 301研究的受试者均纳入到REP 301-LTF研究中。在完成 REP 301研究最初的24周随访后，每6个月对受试者的安全性和有效性进行随访监测评估，为期三年。使用 Architect（HBV）和 Robogene MKII（HDV RNA）测试平台验证病毒学状态，通过 Fibroscan 监测肝硬度。目前，有5/11名参与者完成了3年的随访，而 6/11名完成了 2.5年的随访。在所有患者中均保持了先前确定的HBV功能性控制，HDV功能控制/治愈以及ALT正常化。 1名参与者从随访2年时的慢乙肝功能性治愈过渡到随访2.5年时的功能性控制（目前 HBsAg 0.15 IU / mL，HBV DNA <LLOQ）。 2 名获得 HDV 功能性治愈的参与者显示出其对HBV的功能性控制有所改善，其中 HBV DNA下降分别从 183 IU / mL 转变为未查到和从1904下降至105 IU / mL。所有参与者的中位肝硬度持续下降或保持稳定。综上，通过REP 2139和pegIFN实现的HDV和HBV感染的功能性控制/治愈在3年的随访中保持稳定，肝功能也持续保持正常且肝脏中位硬度也出现逐渐降低。

AASLD2019：GSK在研乙肝新药GSK3389404 部分2a期临床结果 AASLD2019：千呼万唤始出来！终见GSK在研乙肝新药GSK3389404 部分2a期临床结果原创：略晓薛肝脏时间 GSK3389404（GSK404）是第二代肝靶向反义寡核苷酸。一项在使用核苷（酸）类似物稳定控制病毒的慢性乙型肝炎患者中进行的 Phase 2a 期临床研究正在评估 GSK404 的安全性，耐受性和药代动力学（PK），以期鉴定出一个或多个更有效的剂量和给药方案。研究纳入的66名受试者被随机分配至安慰剂组和每周一次（wk)30 mg，每周一次60 mg，每两周(BW)120 mg，每周一次120 mg 皮下注射 GSK404，共12周用药。研究的首要目标是评估GSK404的安全性，耐受性和PK曲线，并确定有效剂量和给药方案。葛兰素史克（GSK）公司资助了这项研究[NCT03020745]。研究结果功效结果：到第85天时，HBeAg 阳性和阴性受试者均出现剂量依赖性 HBsAg 下降，安慰剂中HBsAg 平均下降为 0.02 log IU / mL，GSK404 30 mg wk用药组为 0.13 log IU / mL，60 mg wk 为 0.34 log IU / mL ，120 mg BW 为0.44 log Iu / mL，120 mg wk 中为 0.75 log IU / mL。 60 mg wk，120 mg BW 和 120 mg wk治疗组中的三名受试者的 HBsAg 分别降低了1.54 log（第85天），2.36 log（第92天）和2.72 log（第85天），而无ALT升高 > 2倍ULN。两名受试者的 ALT> 2xULN，HBsAg下降 0.37 log IU / mL [ALT 182 U / L；基线时19 U / L] 和 1.45 log IU / mL 下降 [ALT 113 U / L；基线时39 U / L]。没有受试者在治疗结束时 HBsAg 水平处于检测下限。安全性结果：总体而言，GSK404 具有可接受的安全性。有1例与治疗无关的肾绞痛SAE（120 mg GSK404 BW），有1例因治疗相关的瘙痒，皮疹（颈部轻度1级[颈部轻度；120 mg BW]）停药。报道最频繁的AE是注射部位反应。大多数不良事件为1级或2级（中度），与剂量无明显关系。血小板显示剂量依赖性下降，在治疗后达到稳定，并在剂量完成后开始恢复。没有出血事件的报道。两名安慰剂受试者因体育活动导致肌酸激酶升高的4级（可能危及生命）实验室异常。 PK结果：GSK404 在给药后 2-4小时的Tmax，整个剂量水平的平均t1 / 2为3-5小时，重复给药未观察到血浆浓度的累积。综上，研究认为 GSK404 具有可接受的安全性，并表现出靶标参与伴随 HBsAg 平均下降呈剂量依赖性。该药的 Phase 2a 期临床研究正在进行中，受试者处于可选择性的治疗后时期。

Assembly在AASLD2019公布乙肝新药ABI-H0731和ABI-H2158最新数据 Assembly在AASLD2019公布乙肝新药ABI-H0731和ABI-H2158最新数据原创：略晓薛肝脏时间致力于针对乙型肝炎病毒（HBV）和与微生物组相关疾病创新疗法开发的临床阶段生物公司 Assembly Biosciences 今天宣布，公司设计用于慢性乙型肝炎治疗的主要HBV核心抑制剂候选药物 ABI-H0731（731）以及 ABI-H2158（2158）的数据将会发表在即将召开的2019AASLD年会上。 “很高兴公司两款领先的HBV核心抑制剂候选药物研究数据能在AASLD年会上发布，这是全球最权威的肝病学会议之一，我们的研究摘要还被入选到会议的 late-breaking posters 中，”Assembly Biosciences 公司首席执行官兼总裁 John McHutchison 博士说到。“令人鼓舞的是，最终 Phase 2a 期数据表明在核苷（酸）类似物中添加ABI-H0731（731）不仅使慢乙肝患者的 HBV DNA 和 pgRNA 快速和深度的下降，而且随后预测 cccDNA 池耗尽的替代标志物也随之下降。这些数据与长期治疗后良好的安全性和耐受性相伴，表明我们的核心抑制剂方案在HBV治愈道路上的潜力。我们将利用第二代候选药物 ABI-H2158 的 Phase 1b 期临床试验的中期数据继续改善核心抑制剂的临床研究方案，改款药物在其14天的治疗用药中表现出强大的抗病毒活性。” 两份研究报告的大致内容如下： ABI-H0731 题目：Continued Therapy with ABI-H0731+Nrtl Results in Sequential Reduction/Loss of HBV DNA, HBV RNA, HBeAg, HBcrAg and HBsAg in HBeAg-Positive Patients HBeAg 阳性慢乙肝患者 ABI-H0731 + 恩替卡韦（Nrt）治疗24周的 Phase 2a 期研究最终结果显示。在研究202（未经治患者）中，与单独使用恩替卡韦相比，采用731 + Nrtl（恩替卡韦）治疗的患者 HBV DNA（5.27 vs 3.99; p = 0.017）和RNA（2.34 vs 0.61; p <0.001）的平均 log10 下降更大。在研究201（使用恩替卡韦抑制病毒的患者）中， 731 + Nrtl 与Nrtl 单药治疗的患者相比未检测到 HBV DNA 的比例为 69％ vs 0％（p <0.001），基线时 RNA≥35U / mL的患者用药后 RNA <35 的患者比例分别为 52％和 0％（p = 0.0013）。在研究211中，目前有64名HBeAg 阳性患者正在接受延长治疗超过24周。在研究201中，接受731 + Nrtl 治疗的27名HBeAg 阳性患者中，已有41％（11/27）达到了DNA 未能检测到以及 RNA <35 U / mL 和 HBeAg <1 IU / mL。在他们的最后一个时间点，202研究患者现在还在211研究中的患者（n = 22）已证明平均 DNA 和 RNA下降分别为 6.1 和 3.0 log，HBeAg 的平均 log 改变≥0.6（11名患者≥0.5，4名患者≥1.0），HBcrAg> 0.8 log（7例≥1.0，3例≥2.0）和≥0.4log HBsAg（7例≥0.5，3例≥1.0）。在长达1年的 ABI-H0731 治疗中患者继续表现出良好的安全性和耐受性，仅出现轻度/中度不良事件和实验室异常，并且仅有1例因1级皮疹而停药。 731 + NrtI 的联合可使HBV DNA 和 RNA 的下降比单独的NrtI更快，更深，以及随后的预示 cccDNA 池耗尽的 cccDNA 替代标志物（pgRNA，HBeAg 和 HBcrAg）也下降。这些数据都将积极的支持对 ABI-H0731 的进一步开发。具体在海报展出时还会对更新的安全性和功效结果进行公布。 ABI-H2158 题目: The Second-Generation Hepatitis B Virus (HBV) Core Inhibitor (CI) ABI-H2158 is Associated with Potent Antiviral Activity in a 14-Day Monotherapy Study in HBeAg-positive Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Phase 1b期研究招募了9位患者的连续队列，每个队列将以盲法随机接受14天 2158 或安慰剂（7：2）QD。第一队列（100 mg）的剂量用药已完成。在接受 ABI-H2158治疗的患者中，HBV DNA 和 RNA 水平从基线到第15天的平均下降分别为 2.3 log10 IU / mL [1.7 – 3.0] 和 2.1 log10 IU / mL [1.5-2.7]。没有严重的不良事件，剂量限制性毒性或过早停药的报道。 3例患者报告总计5种与药物相关的轻度AE，无需干预即可恢复。头晕，乏力，皮疹，头痛和上腹痛。治疗紧急实验室异常罕见，轻度和短暂，ALT上升程度不超过≥1级。第14天的血浆 ABI-H2158 Cmax 和 AUC0-24hr 分别为3,390 ng / mL 和 46,100 hr * ng / mL。从100 mg 低剂量的 ABI-H2158 队列获得的最初结果表明，该药具有有效的抗病毒活性，给药14天时具有良好的安全性，并支持慢乙肝患者每天给药一次。海报公布的当天还会增加最新的数据。

荟萃分析发现治疗性乙肝疫苗 TG1050/T101对 HBsAg 作用非常有荟萃分析发现治疗性乙肝疫苗 TG1050/T101对 HBsAg 作用非常有限！原创：略晓薛肝脏时间两款治疗性乙肝疫苗 TG1050 和 T101 已经完成了在接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗的慢乙肝患者中进行的 phase 1b 期临床研究，两款疫苗均由单一设计（核心，聚合酶，包膜结构域）衍生并由腺病毒5（Ad5）递送。两项临床试验均达到了其主要研究终点（安全性）和记录了免疫原性和初步抗病毒活性（HBsAg进化）的证据（AASLD 2018 Poster 226，EASL 2019 LBP-25）。基于这两项试验的结果，研究人员进行了荟萃分析以评估不同剂量下 HBsAg 随时间的变化情况。研究纳入了84位慢乙肝患者作为受试对象：TG1050（欧洲/加拿大）为48位，T101为36位（中国）。患者随机接受：1）单剂量（SD队列）或 2）多（x3）剂量（MD队列）（（2或3剂量，用药剂量为 109、1010或1011 vp）疫苗或安慰剂，比例为3：1。应答者定义为在1个或更多时间点内 HBsAg 降低至少0.4 log。在MD队列中，考虑基线特征（年龄，性别，Fibroscan，NUC，治疗持续时间，Ad5中和抗体（Abs）和基线HBsAg值），时间，剂量和两者之间的相互作用作为固定效应而研究作为随机效应的全局混合模型。每项研究中均建立了一个新模型，以对 1010 和 1011 剂量与安慰剂进行荟萃分析。在具有相关标准误差的混合模型中估算了时间*治疗和 HBsAg * Fibroscan 之间的相互作用，并通过加权估计与反方差进行了使用固定效应模型的荟萃分析。总共鉴定出5名应答者， HBsAg下降范围从 0.4到 1.14 log，TG1050 和 T101 中分别 2 名和 3名。整体混合模型的结果表明（1）时间*剂量之间的显著相互作用（p值= . 022），表明HBsAg 随时间的演变取决于剂量。（2）Fibroscan分析肝硬度有显著影响（p = 0 015），表明基线 Fibroscan 高的患者的 HBsAg 水平相对于基线的变化更大。观察到基线 HBsAg 的作用，但在加入 Fibroscan 评分时消失了。未发现核苷（酸）类似物（NUC），核苷（酸）类似物（NUC）持续时间或Ad5 Abs有明显影响。研究认为，针对 TG1050 和 T101 phase1期临床研究进行的荟萃分析未发现 HBsAg 水平显著下降。但值得注意的是，所有应答者均在 1010 队列中，并且未发现先前存在的Ad5 Abs 有影响。 T101 疫苗将进入 phase 2 期临床进行评估。

一线核苷类药——耐药性 • 不良反应一线核苷类药——耐药性 • 不良反应原创：骆抗先南方医院骆抗先工作室拉米夫定虽然已经下架，其高发的耐药率记忆犹新；迄今其干扰效应犹在。同属核苷类药的一线药能不耐药吗？俗话说：“吃药三分毒”，一线核苷类药也要长期服药，难道会没有不良反应吗？耐药性一般而言，如果开始就用一线药，应该都不会耐药，在检测血清病毒确定转阴后，不会反弹，此后无需复查病毒。如果此前曾经用过那些已经下架的核苷类药，即使停药后再用，耐药病毒也已经在体内埋伏，不久就会再次出现。特别是用拉米夫定单药，特别是证明其已经耐药过，换用其同类的恩替卡韦每日1片，不长时间就会出现病毒反弹，谷丙酶相继反弹。应该开始就用每天2片，1、2年内不会出现耐药，但服恩替卡韦时间过长也会耐药。替诺福韦TDF或TAF至今没有报告过确定的耐药性，根本不知其病毒的耐药位点，但不能预期漫长岁月后的未来情况。当前，无论哪种耐药，换用替诺福韦TDF或TAF后都有效，只要替诺福韦单药就有效，加用别的药是多余。肾上腺糖皮质激素（如强的松、美卓乐等）有很强的免疫抑制作用，如果患者正在恩替卡韦治疗中，可能促使患者的病毒反弹，甚至使病毒耐药。替诺福韦有很强的病毒清除作用，但不能充分抵御这一激素的免疫抑制，因而抗病毒作用降低，也可轻微反跳，但不会耐药。除了肾上腺糖皮质激素，其它药物都不会影响一线核苷类药的药效。恩替卡韦在晚餐后空腹服，其它药物在晚餐前服就可以了。替诺福韦只要分开服药就可以了。不良反应总体而言，恩替卡韦几乎没有确定的副作用。肝细胞浆是分泌病毒的最主要部位，替诺福韦TDF 1片300mg，却只有约10%进入肝细胞浆，在源头清除病毒；其极大部分泛滥在血液中，会引起轻微的不良反应。我们门诊在过去的12年中，用TDF的患者数以千计，不能耐受、必需停药的不到10人，只是很小的概率，其中有谷丙酶超过100-200 U/mL六、七人；重度过敏反应1人，高热、全身皮疹；老年患者头晕1人。轻微不良反应中也以谷丙酶稍增高为多；中老年有轻微肾小管损伤，不适合应用。未发生过血液钙、磷降低而致骨质疏松。替诺福韦TAF1片25mg，几乎全都进入肝细胞浆，其安全性可与恩替卡韦相比拟。然而，人到中年，可能出现慢性肾功能不良，表达肾小球滤过**功能的肌酐清除率可能降低(< 90%)，虽然只是人生的自然衰退，因无有效处理，当然不应该再用TDF，而叠加对肾小管的损害。我们门诊的常规是每6个月必须检查血液肾功能(其中包括肌酐定量)。替诺福韦TAF不损伤肾脏，可以在肾病和肾移植的患者服用。但是因肾功能衰竭、正在进行血液透析的患者必须禁用！

在研乙肝新药EYP001具备功能性治愈慢乙肝潜能！ AASLD2019：在研乙肝新药EYP001具备功能性治愈慢乙肝潜能！原创：略晓薛肝脏时间全世界有超过2.4亿的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，乙型肝炎病毒（HBV）感染是与肝脏相关的发病率和死亡率的主要原因之一。核苷类似物（NUCs）治疗实现了有效的病毒抑制并降低了肝脏相关并发症。然而，这类药物的治愈率很低，大多数患者需要终身服药。因此，需要开发新型具有治愈性潜能的针对慢性乙型肝炎（CHB）的新治疗方法。针对慢性乙型肝炎治疗的一种新方法是靶向法呢醇X胆汁酸受体（FXR）。众所周知，HBV感染会改变胆汁酸的代谢，从而影响FXR途径。据报道，FXR激动剂可抑制人原代肝细胞（PHH）中的 HBV cccDNA 转录。 EYP001 是一种新型且具有选择性的非胆汁酸第二代FXR激动剂，目前正在用于针对慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪型肝炎（NASH）的 Phase 2期临床研究中。 EYP001 一款处在临床开发中的其他类FXR激动剂，Enyo Pharma SA 公司研究人员将其跟NUC在支持完整HBV复制周期的体外模型中（分化的 HepaRG细胞和/或PHH）进行了测试。检测了广泛的HBV标记，包括病毒抗原和核酸。 EYP001 在 HepaRG 细胞系中以以剂量依赖方式显著抑制所有 HBV 标志物：分泌的HBsAg（抑制60％），HBeAg（抑制60％）和rcDNA（抑制79％）以及细胞内pg / pcRNA（抑制75％）和cccDNA （抑制71％）。将EYP001与目前临床开发中的其他FXR激动剂进行了比较。所有测试的FXR激动剂均不具有相同的抗病毒效力和最大功效。还对感染的 HepaRG 细胞进行了 EYP001 和 NUCs 的广泛联合实验。与 EYP001 不同，单独的 NUCs 对 HBsAg，HBeAg 和 cccDNA 水平的影响可忽略不计，与 FXR 激动剂EYP001结合使用时，其效果优于单独的NUCs。这项工作中提出的所有化合物浓度均显示没有细胞毒性。综上，研究认为，非胆汁酸特异性FXR激动剂 EYP001 在2个全病毒周期的体外肝模型中可抑制HBV的复制。临床开发中的其他FXR激动剂具有相似的作用，但没有相同的抗病毒效力和最大功效。目前正在研究FXR激动剂对HBV的作用方式，证据表明依赖FXR将HBx和其他细胞因子募集到cccDNA的反式激活复合物中（Lacombe et al. EASL ILC 2019，SAT-175）。EYP001 对 cccDNA 转录和 HBsAg 分泌的影响，以及与NUC联合治疗中观察到的累加效应，使 EYP001 有望成为在人类中实现慢乙肝功能性治愈的良好临床候选药物。

Intercept提交奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化新药申请（NDA）！【Intercept提交奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化新药申请（NDA）！】原创：略晓薛肝脏时间专注于治疗进行性非病毒性肝病新型疗法开发和商业化的生物制药公司 Intercept Pharmaceuticals 近日宣布，已向美国食品药品管理局提交了奥贝胆酸（OCA）用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的纤维化治疗的新药申请（NDA）。奥贝胆酸（OCA）是目前用于 NASH 患者治疗的研究性疗法中唯一满足 Phase 3 期研究主要终点的研究性疗法，也是目前唯一 FDA 指定的用于 NASH 纤维化治疗的突破性疗法。因此，Intercept 要求对新药申请（NDA）进行优先审核，如果该要求获得批准，预计将仅需要六个月审核期。该新药申请（NDA）提交是基于关键性的 Phase 3 期 REGENERATE 研究中对 NASH 所致肝纤维化患者的积极中期分析结果而进行的。在该研究中，奥贝胆酸（OCA） 25 mg 达到了其研究的主要终点，通过证明肝纤维化（≥1期）得到了显著改善，而在18个月时NASH 却没有恶化（相对于安慰剂，p = 0.0002）。 “我们提交的第一个用于治疗 NASH 引起的纤维化药物的新药申请（NDA），是该领域的一个重要里程碑，也是十多年来辛勤工作的结晶，” Intercept 总裁兼首席执行官 Mark Pruzanski 博士说。 “我非常感谢参与我们的临床研究的数千名NASH患者，全球研究中心的研究人员和整个 Intercept 团队把我们带到这个节点。我们期待在新药申请（NDA）审查期间继续与FDA合作，并相信，如果获得批准，奥贝胆酸（OCA）有望成为NASH 晚期纤维化患者的基本治疗方法。” Intercept 还打算在今年第四季度向欧洲药品管理局提交市场许可申请（MAA）。关于 NASH 引起的肝纤维化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种严重的进行性肝病，由肝脏中过多的脂肪积聚引起，可引起慢性炎症，导致进行性纤维化（瘢痕化），可导致肝硬化，甚至肝衰竭，癌症和死亡。晚期纤维化与NASH患者肝相关发病率和死亡率的风险显著增加有关，并且早在2020年，该疾病预计将成为美国肝移植的主要原因。目前尚无批准用于治疗 NASH 的药物。关于 REGENERATE 研究 REGENERATE 是一项 Phase 3 期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，旨在评估奥贝胆酸（OCA）对NASH所致肝纤维化患者临床结局的安全性和有效性。进行了预先指定的18个月分析，以评估奥贝胆酸（OCA）对18个月活检与基线的肝组织学影响进行比较。REGENERATE 已完成临床结果队列的目标入组，在全球339个合格中心中随机纳入了2,400多名成年NASH患者，并将在上市后继续监测临床结果以确认临床获益。研究结束时的分析将评估奥贝胆酸（OCA）对全因死亡率和肝脏相关临床结局及其长期安全性的影响。

耐高温的乙肝病毒：加热到几度多久才能彻底灭活？耐高温的乙肝病毒：加热到几度多久才能彻底灭活？原创：略晓薛肝脏时间乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重的全球健康负担，全球约有20亿人曾感染该病毒和超过2.5亿携带者。尽管有疫苗和治疗方法，慢性乙型肝炎仍然无法治愈。该病毒具有高度传染性，可在患者血液中以108至1010个传染性颗粒的水平循环存在。由于HBV的最小感染剂量仅为10个基因组，因此只要微量血液的传播就会造成严重的感染风险。这种风险凸显了在感染控制系统中实施HBV预防和管理指南的重要性，如医疗器械的热消毒。目前，唯一可获得的相关数据来自50-70年前进行的人体研究，表明将HBV标本加热至60°C仍会导致50％的人类志愿者发生感染。此外，Krugman 等人按照1 ：10比例稀释失活的HBV血清，加热至98℃，持续1分钟，然后给29名精神残疾儿童进行接种。他们的结果最初没有提供感染证据；然而，在1979年，一种更敏感的放射免疫测定检测到有3个个体出现亚临床感染。后来，Kobayashi 等人研究发现，血浆HBV 1：1,000 比例稀释后 98℃ 灭活2分钟在黑猩猩中未发生激活。因此，应优先使用细胞培养模型，以便在单细胞水平上准确，快速，合理地确定HBV的残留感染性。发表在 Journal of Hepatology 杂志上的该研究中，研究人员使用新开发的HBV细胞培养系统彻底研究细胞培养和患者来源的HBV对热消毒的敏感性以优化热消毒条件的定义。研究人员使用HBV复制稳定的HepAD38细胞产生源自细胞培养物的HBV（HBVcc）颗粒。为研究HBVcc在不同温度下的稳定性，将储存在-80°C的HBV标本调节至25°C 10秒钟，然后在热循环仪的0.2mL薄壁PCR管中在40°C至90°C的指定温度下孵育1，2，5或10分钟。热处理后，立即将样品转移到冰上，然后接种HepG2-NTCPsec +细胞。对于高压灭菌，将样品加热至121℃持续20分钟。通过接种的HepG2-NTCPsec +细胞的免疫荧光分析（IFA）实现单个HBV感染细胞的检测。随着温度的升高，HBVcc 的感染性下降，但当暴露于80℃10分钟和90℃下5分钟时仍可检测到感染性。Z值（热死亡时间），杀菌时间变化10倍所需相应改变的温度数（℃），经计算值为10.87。将 HBVcc 在 98℃ 孵育 1或2分钟显示感染可检测，而仅在较长的孵育时间或在高压灭菌病毒样品后方可实现完全消除感染性。接下来，研究了三种不同临床HBV分离株的灭活谱。使用两个具有高病毒基因组负荷的HBV患者分离株和一个具有较低病毒基因组负荷的分离株。对于患者1衍生的HBV，在孵育1分钟后检测到感染事件，然而，在98℃孵育时间在2分钟，5分钟和10分钟时为阴性。对于另外两个HBV患者来源的分离株（患者2和3），即使在98℃孵育1和2分钟后也可以检测到感染的细胞，这与细胞培养物一致。最后，研究人员追踪了患者2和3 HBV分离株的繁殖情况，在接种后2至5周的长期感染实验期间在98℃（0,1,2,5和10分钟）温育。对于患者2，病毒在未处理的条件下以及在98℃温育1和2分钟后增殖2-3倍。患者3观察到可比较的结果，然而，HBV传播率降低至1.7-2倍，这可能是由于该患者血清中病毒载量降低了500倍所致。对于在98℃处理1分钟和2分钟的样品，可以观察到病毒以未改变的和典型的慢动力学方式生长，表明高温处理的HBV颗粒具有在组织培养物中扩散的能力。重要的是，在培养2或5周时，在98°C处理≥5分钟的病毒样本中未检测到病毒感染。热消毒策略在感染控制中起重要作用，特别是对可重复使用的医疗设备的清洁和净化。根据目前的指南，建议通过热消毒加工医疗器械，以使HBV等稳定的病原体失活。对HBV的耐热性的研究表明其具有更高的耐受性。因此，建议严格遵循既定的消毒指南，以完全灭活HBV，这些数据表明病毒灭活应在98°C或更高的温度下保持至少5分钟。

恩替卡韦、替诺福韦大降价，即将全国铺开！！！恩替卡韦、替诺福韦大降价，即将全国铺开！！！原创：略晓薛肝脏时间今天近日，上海阳光医药采购网在官网发布《联盟地区药品集中采购文件》，文件指出，为贯彻落实党中央、国务院决策部署，扩大国家组织药品集中采购和使用试点改革效应，降低群众用药负担，根据《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案》（国办发〔2019〕2号）有关要求及国务院常务会议部署，在国家组织药品集中采购和使用试点城市（以下简称 4+7 城市）及已跟进落实省份执行集中采购结果的基础上，国家组织相关地区形成联盟，依法合规开展跨区域联盟药品集中带量采购。联盟地区包括山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、江苏、浙江、安徽、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、海南、四川、贵州、云南、西藏、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆（含新疆生产建设兵团），联盟地区 4+7 城市除外。采购品种仍是第一批试点中标的恩替卡韦口服常释剂型、替诺福韦二吡呋酯口服常释剂型等25个产品，但是新增了“多家中标”的游戏规则。从扩面范围来看，集中带量采购扩面涉及25个省，加上早已主动跟进4+7的福建和河北，27个省级行政区域都已纳入带量采购范围中。也就是说，全国34个省级行政区域，除去港澳台和4个直辖市（4+7试点城市），剩余27个省全部跟进了“4+7”。这意味着，带量采购扩围后价格或更低，更意味着不再仅仅是试点城市，全国都将享受上述药品的降价红利。而早在2018年11月，国家组织药品集中采购和使用试点工作正式启动，以全国4个直辖市和7个副省级城市（4+7）的公立医疗机构作为集中采购主体，集合需求和力量谈判议价，药价大幅“跳水”。与2017年同种药品最低采购价相比，25个中选药品价格平均降幅52%，最高降幅96%。例如：中选药恩替卡韦原研药品原先价格为175.68元/盒（7片/盒），如今，恩替卡韦新售价为17.36元/盒（28片/盒）、8.68元/盒（14片/盒），降价近97.5%。诚然，虽然4+7城市早已开展相关药品降价工作，可还是有许多人抱怨购买不到上述降价药品，这很正常，因为带量采购的量是有限的，而不是无限量采购，无限量采购短期看虽说有利于病人，长期看则是有百害而无一利，毕竟制药公司在生产药品的一系列环节中也需要大量运营成本，一旦没有足够利润，很难有动力、有资金去投入新药的研发工作，而最终还是得靠着百年不变的仿制、仿制、再仿制的低端循环中。转自《肝脏时间》个人猜测预计年底全线铺开

向治愈进发——乙肝病毒感染治疗策略（简略）由于原文非常复杂，我只截取大纲，下图是在研药物：功能性治愈的挑战就在于：共价闭合环状DNA（cccDNA）目前研究的药物主要从以下几个方面切入：防止HBV进入细胞直接靶向cccDNA 靶向病毒基因表达靶向衣壳组装步骤靶向HBsAg的释放免疫调节疗法靶向先天免疫力的治疗策略靶向适应性免疫力的策略业界逐渐达成的共识是：我们需要具有创新作用机制的组合疗法才能达到功能性治愈的目标。这些疗法需要达到以下目标：完全抑制病毒生产和从头感染（de novo infection）；完全抑制HBsAg的产生；适当激活免疫系统，提高HBV特异性适应性免疫反应；在肝脏中安全控制免疫反应的强度。在设计检验组合疗法的临床试验时，我们需要具有坚实的科学基础，在临床前阶段了解不同疗法的潜在重叠毒副作用，从而在临床试验中及时评估负面反应和潜在药物相互作用。在科研人员的不懈努力之下，我们期待早日克服功能性治愈慢性乙肝患者需要面对的挑战，为世界各地的患者造福。转自《临床肝病杂志》

HBV-RNA：一个指导慢乙肝停用核苷（酸）类似物治疗的新指标？目前，核苷（酸）类似物（NAs），如拉米夫定，替比夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），替诺福韦艾拉酚胺（TAF）可用于抑制病毒复制。这些药物几乎在所有患者中均有效且安全地实现病毒抑制。然而，由于NA是病毒聚合酶抑制剂并且仅抑制病毒复制，因此它们很少能够完全根除稳定存在的cccDNA。因此，病毒就会持续存在，并且理论上，就需要终身NA治疗，这对于医疗保健系统来说负担极其严峻。尽管NA治疗不会直接影响cccDNA，但经过一年的治疗预计可减少1 log，这可能是由于核衣壳向细胞核补充cccDNA库的不充分再循环所致。因此，一些患者最终可以停止NA治疗。然而，由于大多数患者在停止NA治疗后会出现再激活，因此任何停止NA治疗的策略都必须保证患者的安全。为此，监测cccDNA水平理论上可以提供有用的信息。目前对测量 cccDNA 作为病毒复制的生物标志物和治疗终点的障碍包括需要进行肝脏活组织检查和缺乏标准化的定量方法。目前用于cccDNA检测的标准方法是 Southern 印迹，但其不能检测低水平的 cccDNA 并且对于常规使用而言太复杂且耗时。因此，鉴定敏感，方便的生物标志物，来指导何时可以安全地停止治疗仍然是疾病管理中未满足的需求。现阶段学界已经提出一些参考指标作为安全停止NA疗法的可能预测因子。国际HBV管理指南建议在HBeAg 阳性病例中停用NAs的标准为：无肝硬化，至少2 - 3年的治疗，持续的病毒抑制（HBeAg 清除和检测不到的 HBV-DNA），以及有保障的持续患者监测。但是，这些标准可能不一定是必要的或充分的。在一项多中心前瞻性队列研究中，Fan 等人发现 HBeAg（+）患者在治疗结束时（EOT）HBV-DNA 和 HBV-RNA（DNA- / RNA-）双重阴性，在评估队列(n = 25, 8.0%) 中第4年的临床复发风险和验证队列 (n = 13, 15.4%)中第5.5年的临床复发风险均显著降低，相较于 HBV-DNA 或 -RNA阳性的患者（n = 102,31.4％和 n = 27,33.3％）。作者使用严格的HBV-DNA阴性定义（“目标无法检测到”，而不是常用的“低于检测下限”）和HBV-RNA阴性（“使用不同的引物对 RT-qPCR 检测不到“）。他们发现 HBV-RNA 阴性的患者的治疗后复发风险显著低于 HBV-RNA 阳性患者。根据这些发现，研究人员确定EOT“HBV-DNA + -RNA”水平是评估队列（替比夫定治疗组）中最强的临床复发预测因子。他们证实了在验证队列中拥有类似的趋势（恩替卡韦和替诺福韦治疗组）。他们提出使用整体HBV核酸水平（总HBV-DNA和-RNA）或作为可靠的生物标志物，以告知决定停止HBeAg（+）患者的NAs治疗。这些分析表明，EOT的HBV核酸双重阴性是指导非肝硬化HBeAg（+）患者NA停止的有效生物标志物。 HBV-RNA 是从 cccDNA 转录的，HBV-RNA 水平主要反映 cccDNA水平。因此，HBV-RNA 可被视为感染细胞中 cccDNA 水平的替代标志物。实际上，一些研究已经类似地证明了使用 HBV-RNA 水平作为NA停止的指导的功效，尽管其中大多数是在小群体人群中进行的。Fan等人在一项前瞻性队列研究中，确认了HBV-RNA水平作为指导非肝硬化HBeAg（+）患者中止NA的标志物的效用。根据结果，我们是否会使用 HBV-RNA 水平作为停用NAs的临床生物标志物呢？在常规使用 HBV-RNA 水平作为常规临床护理的一部分之前，需要解决几个问题。首先，应建立测量 HBV-RNA 水平的方法，包括如何从血清中提取RNA，如何逆转录它们，应该使用哪些引物，以及引物是否对不同的病毒基因型具有通用性。高通量测序技术或液滴数字PCR方法也或可适用于精确定量。而开发更可靠，可重复且方便的常规 HBV-RNA 测量方法至关重要。近来，商业高通量 HBV-RNA 测试，如 Abbott m2000 RNA测定和 Rendu Biotechnology HBV-SAT测定已被开发。但还应开发和研究标准化方法以确认HBV-RNA测量的可重复性。其次，必须确定HBV-RNA水平的生物学相关性。因为 HBV-RNA 是从 cccDNA 转录的，所以理论上它反映了cccDNA水平。但是，这两种检测指标并不总是平行的。尽管从肝细胞释放的病毒体中存在前基因组和总HBV-RNA（例如来自具有RNA剪接缺陷变体的那些），但是 HBV-RNA 进入血液需要几个生物学步骤，例如从 cccDNA 转录，RNA包装到病毒体中，或与血清蛋白结合，以及从细胞中有效释放。虽然决定HBV-RNA水平的主要因素是cccDNA水平，但血清HBV-RNA水平可能受各种因素的影响。事实上，HBV-RNA水平随临床感染阶段和病毒基因型而变化。所以应弄清HBV-RNA水平的生物学决定因素，以便能够正确解释该检测指标。 HBV 的另一个复杂方面是 HBV-DNA 可以整合到宿主基因组 DNA中。接受NA治疗的患者中 HBsAg 水平的临床监测的作用正在被评估，或可使用低 HBsAg 水平来作为治疗中止的候选标志物。相反，较高的EOT HBsAg水平是复发的独立预测因子。然而，HBsAg可以从cccDNA和整合的 HBV-DNA 转录，特别是在HBeAg（ - ）病例中。虽然 HBsAg 血清清除是NA治疗的理想目标，但它仅发生在少数患者中（每年<1％）。因此，Fan等人使用不同的引物组来测量前C区和S区以监测 cccDNA 水平可能过于严格。可以通过核心区域中的保守序列的 qPCR 探针检测的“Precore 加 pgRNA水平”或可以更准确地反映cccDNA水平。上述这些问题这些都需要弄明白。作为一项判断停止NA治疗的新生标志物，测定血清中HBc相关抗原（HBcrAg）水平也是可行的；它测量的是“核心抗原，HBeAg 和 22-kDa截短的前核心蛋白”的组合水平。一项已发表的系统性回顾研究建议可以使用 HBcrAg 作为生物标志物来确定可安全停止NA治疗的指标。由于在 NA 治疗期间血清HBcrAg和HBV-RNA水平显著相关并且以相似方式降低，因此每个参数可用于确认未来其他参数的结果。 NA 终止治疗是一个非常活跃的研究领域。虽然可以在不久的将来设计完全清除cccDNA的疗法，但同时需要简单，安全的指导停药指南。 Fan 等人的研究为建立新的，现实的标准的的前瞻性队列提供了强有力的证据。诚然，仍然需要建立用于HBV-RNA测量的通用方法或考虑联合检测的有用性，例如测量HBcrAg，HBsAg 和 HBV-RNA 水平的测试。尽管如此，EOT“HBV-DNA + -RNA水平”可能是一个相对简单易行的新参数，可指导决定停止非肝硬化HBeAg（+）患者的NA治疗。转自《肝脏时间》

一文读懂入院化验必检的血常规报告单！（下）红细胞计数（RBC）红细胞是血液中数量最多的有形成分，其作为呼吸载体，能在携带和释放氧气至全身各个组织同时，运输二氧化碳，协同调节维持酸碱平衡和免疫黏附作用。红细胞计数是诊断贫血的主要指标之一。参考值：男性：（4.0-5.5）×1012/L。女性：（3.5-5.0）×1012/L。新生儿：（6.0-7.0）×1012/L。 ■ 红细胞增多（1）相对性增多：见于严重呕吐、腹泻、排尿过多、休克、多汗、大面积烧伤，由于大量失水，血浆量减少，血液浓缩，使血液中的各种成分浓度相应增多，仅为一种暂时的现象。（2）绝对性增多：见于①生理性增多，如机体缺氧和高原生活、胎儿、新生儿、剧烈运动或体力劳动、骨髓释放红细胞速度加快等；②病理代偿性和继发性增多，常继发于慢性肺心病、肺气肿、高山病和肿瘤（肾癌、肾上腺肿瘤）患者；③真性红细胞增多，为原因不明的慢性骨髓功能亢进，红细胞计数可达（7.0-12.0)×1012/L。 ■ 红细胞减少（1）造血物质缺乏：由营养不良或吸收不良而引起，如慢性胃肠道疾病、酗酒、偏食等，引起铁、叶酸、维生素等造血物质不足，或蛋白质、铜、维生素C不足均可致贫血。（2）骨髓造血功能低下：原发性或由药物、放射线等多种理化因素所致的再生障碍性贫血、白血病、癌症骨转移等，可抑制正常造血功能。（3）红细胞破坏或丢失过多：如先天失血或后天获得性溶血性贫血、急慢性失血性贫血、出血等。（4）继发性贫血如各种炎症、结缔组织病、内分泌病等。血红蛋白（Hb）血红蛋白常被称为“血色素”，是组成红细胞的主要成分，承担着机体向器官组织运输氧气和运出二氧化碳的功能。其增减的临床意义基本上与红细胞增减的意义相同，但血红蛋白能更好地反映贫血的程度。参考值：男性：120-160 g/L。女性：110-150 g/L。新生儿：180-190 g/L。测定血红蛋白量减少是诊断贫血的重要指标，但不能确定贫血的类型，需结合其他检测指标综合分析。 ■ 血红蛋白增多（1）疾病：慢性肺源性心脏病、发绀型先天性心脏病、真性红细胞增多症、高原病、大细胞高色素性贫血以及某些肿瘤如肾癌等。（2）创伤：大量失水、严重烧伤等。 ■ 血红蛋白减少（1）出血：血红蛋白量减少的程度与红细胞相同，见于大出血、再生障碍性贫血、类风湿性关节炎及急、慢性肾炎所致的出血等。（2）其他疾病：血红蛋白量减少的程度比红细胞严重，见于缺铁性贫血，是由慢性反复出血所引起，如胃溃疡病、胃肠肿瘤、妇女月经过多、痔疮出血等；红细胞减少的程度比血红蛋白量严重，见于大细胞高色素性贫血，如缺乏维生素B12、叶酸的营养不良性贫血及慢性肝病所致的贫血等。血小板计数（PLT）血小板主要作用有：①对毛细血管的营养和支持作用；②通过黏附、聚集与释放反应，在伤口处形成白色血栓而止血；③产生多种血小板因子，参与血液凝固，形成血栓而进一步止血；④释放血小板收缩蛋白使纤维蛋白网发生退缩，促进血液凝固。血小板在一日内的不同时间可相差6％-10％。参考值：（100-300）×109/L。 ■ 血小板减少（1）血小板生成减少：骨髓造血功能障碍、再生障碍性贫血、各种急性白血病、骨髓转移瘤、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、巨大血管瘤、全身性红斑狼疮、恶性贫血、巨幼细胞性贫血。（2）血小板破坏过多：特发性血小板减少性紫癜、肝硬化、脾功能亢进、体外循环等。（3）血小板分布异常：脾肿大、各种原因引起的血液稀释。（4）其他疾病：弥散性血管内出血、阵发性睡眠血红蛋白尿症、某些感染（如伤寒、黑热病、麻疹、出血热多尿期前、传染性单核细胞增多症、粟粒性结核和败血症）、出血性疾病（如血友病）、坏血病、阻塞性黄疸、过敏性紫癜等。（5）用药：药物中毒或过敏。如甲砜霉素有骨髓抑制作用，可引起血小板减少；抗血小板药噻氯匹定、阿司匹林也可引起血小板减少；应用某些抗肿瘤药、抗生素、细胞毒性药可引起血小板减少等。 ■ 血小板增多（1）创伤：急性失血性贫血，脾摘除术后、骨折后，可见一过性血小板增多。（2）其他疾病：见于原发性血小板增多症、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、骨髓增生病、类白血病反应、霍奇金病、恶性肿瘤早期、溃疡性结肠炎等。红细胞沉降率（ESR）红细胞沉降率是指红细胞在一定的条件下、在单位时间内的沉降距离，简称血沉。红细胞的密度大于血浆密度，在地心引力的作用下产生自然向下的沉降力。一般说来，除一些生理性因素外，凡体内有感染或坏死组织的情况，血沉就可加快，提示有病变的存在。血沉是传统且应用较广的指标，用于诊断疾病虽然缺乏特异性，但操作简便，具有动态观察病情疗效的实用价值。参考值：魏氏（Westergren）法：男性：0-15 mm/h；女性：0-20 mm/h。 ■ 血沉增快 1．生理性增快见于女性月经期、妊娠3个月以上（至分娩后3周内）。 2．病理性增快（1）炎症：风湿热、结核病、急性细菌性感染所致的炎症等。（2）组织损伤及坏死：如手术、创伤、心肌梗死等。（3）恶性肿瘤：迅速增长的恶性肿瘤血沉增快，而良性肿瘤则血沉多正常。（4）各种原因造成的高球蛋白血症：如多发性骨髓瘤、肝硬化、系统性红斑狼疮、慢性肾炎、贫血、高胆固醇血症。

怎样判断肝炎病情的轻重？怎样判断肝炎病情的轻重？骆抗先南方医院骆抗先工作室从慢性肝炎到肝硬化常要经过许多年，许多肝硬化、甚至已经是晚期的肝硬化病人过去自觉良好，血清转氨酶也只是轻中度升高。但有些慢性乙肝病毒携带者却有很多症状, 跑了许多医院、做过许多检查也没有发现多大问题。到底要怎样来判断肝炎病情的轻重呢？慢性乙型肝炎最常见的症状是疲乏和食欲减退，什么病都可这样，这些只是难以定性的非特异的症状。慢性乙型肝炎起病缓慢，肝脏的代偿性很强，甚至晚期肝病的病人症状也可不明显，难以正确说明病情程度。病人对自己的病情常有许多迷惑，列举如下： “大三阳”是不是病情很重？可能你感到很意外、或者不理解，乙肝病毒本身不会致病；发生肝炎还有其他因素，主要是感染者的免疫状态。你如果不相信，可以看下面的事实：许多“大三阳”的慢性病毒携带者、尤其是小儿携带者病毒水平很高，却没有肝功能损害；而病毒水平较低、却长期炎症活动的“小三阳”病人反而有更高的机率发生肝硬化。乙肝病毒当然是引起肝炎发病和发展的始作俑者，但感染后的结局还另有影响因素参与。因而，“大三阳”只能说明体内存在乙肝病毒，而且病毒数量也较多，传染性也较强，但不等于肝脏的炎症和损害就重。转氨酶越高是不是病情越重？谷丙酶最敏感，升高的幅度可以从几十到几千，起病急骤的幅度大，缓慢起病的幅度小，升高幅度能正确反映病变的活动性。即使升高的幅度很大，及时降酶治疗未必使病变很快加重，谷丙酶只反映一时的炎症活动性，不能完全以谷丙酶升高的幅度来衡量病情。慢性肝炎从轻到重，主要是由肝纤维化决定的，严重的纤维化就是肝硬化。你如果不相信，可以看下面的事实：急性肝炎病人的谷丙酶常常上千，绝大多数几个月就好了；许多肝硬化病人的谷丙酶只有100上下，能说急性肝炎的病情比肝硬化还重吗？很多慢性肝炎病人的谷丙酶只有小幅度波动，病情却在持续中缓慢进展，所以系列的定期检查比一时升高的幅度更为重要。谷丙酶与谷草酶的比值倒置是不是肝硬化了？有可能，但要结合其他指标综合分析，单项检查结果难以判定。也可能有其他因素：比如用了降酶药，谷丙酶对降酶药比较敏感就降低了，谷草酶不易受降酶药的影响，这样比值就倒置了；又比如你喝了酒、或服用了损肝的药物，谷草酶升高会比谷丙酶明显，比率也就倒置了。附带说一句：你得了乙型肝炎还酗酒，肝硬化可能离你不远了。球蛋白升高是不是病情加重了？血清球蛋白增高，只反映感染的长期性，可能因为此时产生多种抗体，而抗体都是球蛋白，只是球蛋白增高不说明病变的重度。慢性乙肝病毒携带也可球蛋白增高，此时肝炎还没有发病呢。球蛋白增高（不是白蛋白减少）所致的白／球比率降低，与病变程度的关系甚小；如果球蛋白升高、同时白蛋白降低，要结合其他检查考虑肝硬化的可能。血清纤维标志的数值升高，是不是肝硬化了？检查的是纤维分子，肝内成分只是整个体内含量的小部分。如果一个吸烟重瘾者的血清纤维标志增高了，这些纤维分子应该来自肺部，这一检查不能将来自肝脏的与来自其它脏器的区别。血清纤维标志反映所有细胞外纤维分子代谢的异常，不是肝纤维的特有指标，不一定表示肝纤维化的程度。检查的纤维分子是原肽，血清中的原肽可能反映细胞外的纤维分子裂解，不一定是从沉积的纤维分子中释放。当肝内有广泛炎症时，纤维分子降解的活性可能很高，因而原肽的血清水平可能也很高。所以谷丙酶升高常有血清纤维检查的异常；而不活动的肝硬化反而血清纤维检查正常。甲胎蛋白升高是不是发生肝癌了？甲胎蛋白是肝癌的标志物，肝病的病人出现甲胎蛋白升高，当然要警惕去做进一步的检查。甲胎蛋白是胎儿时期肝细胞的正常产物，为什么会出现在肝病的病人呢？慢性肝病病人的肝脏如有广泛纤维化，有功能的肝细胞数已大大减少；这时如又有较重的炎症破坏，只有大量再生肝细胞来挽救厄运。肝脏是再生能力很强的脏器，为代偿其必需的功能，是能够大量再生肝细胞的。许多新生的肝细胞可能很幼稚，接近胚胎期的肝细胞，就能分泌甲胎蛋白。所以，有较重纤维化的肝炎、尤其是炎症活动较强的肝硬化病人也可甲胎蛋白升高，少数病人甚至可以升几百和几千，经过治疗，炎症破坏控制了，甲胎蛋白会较快降下来。能吃能喝、自我感觉良好，是不是没有问题？严重的病变，一般都会有些感觉，但不尽然。肝脏是一个“沉默”的器官，病变常在“无症状”中进展，如果不定期检查，严重的病变也可能漏诊。有些晚期失代偿性肝硬化病人来医院时自诉发病才几个月；实际病变是在几十年中逐渐累积的。从慢性携带、肝炎、肝硬化发展到肝癌得有许多年，但有些病人来医院时肿块很大已经不能手术了。现在社会竞争很激烈，工作很忙，有些不舒服误以为是劳累所致，可能被疏忽。所以不能跟着感觉走，要紧的是定期检查。是不是症状越多病情越重？一般是这样，有症状需去医院做详细的检查。慢性乙肝病毒携带者是基本健康的，但可能从不同渠道不自觉的接受一些暗示，于是忧心忡忡，夜不成眠，抚肝怵然，隐痛不已。各人对疾病的敏感性不同，关注程度也不同，症状未必一定与病情一致。尿黄是不是有黄疸，病情重了？要注意观察尿液，如果颜色加深了，是要警惕发生黄疸。正常尿液排泄**尿胆原，早晨的尿颜色较深，如果喝水少、或出汗多，尿液浓缩颜色就更深了。可以把尿液放在玻璃瓶里晃动，如果泡沫是黄的就有黄疸了。较重的黄疸尿液像浓茶一样，病情确是重了。有“蜘蛛痣”是不是有肝硬化？典型的“蜘蛛痣”常标志肝病慢性化的程度或病变的进展，肝硬化病人常有“蜘蛛痣”；但有“蜘蛛痣”却未必都是肝硬化。“蜘蛛痣”是血清雌性素（动情素）增高的缘故，青春期的妇女、尤其是孕妇，血清雌性素水平较高，常能找到小而不典型的“蜘蛛痣”。男人的肾上腺也分泌少量的雌激素，健康人在肝脏被分解了；肝硬化病人不能分解，就出现了“蜘蛛痣”。健康的男人也可出现小而不典型的“蜘蛛痣”，说明你是感情丰富的人呢。总之，对慢性乙肝病毒感染既难凭一时的表现判定当前的病情，也难凭一时的表现评估以后的发展。重要的是要定期检查，要注意保存所有的验单和检查报告，自己的健康档案对判断病情最有用。

王贵强教授：2030中国行动，消灭病毒性肝炎 2019年7月13日，首届罗氏感染性疾病检验技术论坛在京召开。本次会议以“感染防治，诊断先行”为主题，由北京大学第一医院王贵强教授和山东大学第二医院王传新教授共同担任大会主席，现场围绕包括病毒性肝炎、艾滋病在内的感染性疾病的临床发展现状及检验技术应用进展，进行了深入交流。王贵强教授结合我国慢性乙型肝炎、丙型肝炎的临床治疗现状及如何实现“2030消灭病毒性肝炎”的目标进行了专题报告，并对病毒性肝炎防治工作的开展提出了宝贵的见解及建议。会上，王传新教授高度赞扬本届论坛密切结合我国感染性疾病的防控趋势，是感染病领域的一场“多学科交叉”学术会议。王贵强教授强调，感染病的诊断治疗离不开检验医学的有力支撑，希望通过这次会议加强临床与检验的合作，促进我国感染疾病事业的稳固发展。慢乙肝临床治愈的梦想与现实在第69届世界卫生大会上，WHO提出2030年消灭病毒性肝炎的国际战略，中国进行了积极响应。为实现减少90%的新发病毒性肝炎感染、80%的慢性乙肝和丙肝治疗覆盖率、以及将病毒性肝炎相关死亡减少65%的目标，我国的慢乙肝管理工作显得尤为紧迫。 2016年，美国肝病研究学会（AASLD）和欧洲肝脏研究学会（EASL）组织了关于慢性乙型肝炎（CHB）治疗终点的研讨会，旨在就CHB治疗终点达成共识。其中，“功能性治愈（functional cure）/临床治愈（clinical cure）”为有限疗程治疗后，患者HBsAg消失、伴或不伴血清学转换、血清HBV DNA检测不到、肝组织炎症和纤维化减轻，并且随着时间的推移，发生肝细胞癌（HCC）的风险降低。共识指出，临床治愈是CHB患者可行的治疗终点[1]。已有多项研究进行了关于CHB治愈路径的有益探索。对于达到抗病毒治疗标准的初治CHB患者，应用长效干扰素PEG-IFN治疗，约8%的患者达到了临床治愈，约30%-33%的患者达到免疫控制水平；应用核苷（酸）类似物（NAs）治疗，绝大多数患者可以达到临床控制，但不可停药。对于经NAs治疗，HBsAg明显下降（例如，<1500 IU/mL）的CHB患者，联合或序贯PEG-IFN治疗，可望达到临床治愈。实验室检测对慢乙肝治疗具有重要指导价值 1、选择联合或序贯应用干扰素的优势人群我国学者宁琴教授领衔的OSST研究表明，对于恩替卡韦（ETV）治疗9-36个月，HBeAg< 100 PEIU/mL且HBV DNA ≤ 1000 copies/mL的HBeAg阳性CHB患者，序贯PEG-IFNα-2a的疗效优于ETV单药治疗[2]。上海瑞金医院王晖教授团队研究证实，PEG-IFN与NAs联合治疗对HBeAg阴性患者的疗效确切[3]。我国2017年发布的《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》建议，对于NAs经治患者，以下部分人群中应用序贯或联合PEG-IFN策略，有机会实现满意、甚至理想治疗终点：1）HBV DNA持续低于检测下限、且HBeAg< 100 PEIU/mL的CHB患者，序贯或联合PEG-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率，在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除；2）HBV DNA低于检测下限、HBsAg< 1500 IU/mL且HBeAg消失的CHB患者，序贯或联合PEG-IFN可实现较高的HBsAg清除率。同时，我国一项研究表明，PEG-IFN序贯治疗组基线HBsAg< 1500 IU/mL者治疗结束时的HBsAg清除率显著高于基线HBsAg> 1500 IU/mL者（26.5% vs. 4.7%，P<0.05）。基线HBsAg< 1500 IU/mL可提示CHB患者具有较高的HBsAg清除率。另一项前瞻性、多中心、单臂研究同样提示：基线HBsAg水平较低是患者获得持续应答及HBsAg清除的最强预测因子[4]。 2、指导慢乙肝患者临床停药 NEW SWITCH研究显示，PEG-IFN序贯治疗至96周，可增加HBsAg清除率，提高患者停药比例。HBsAg清除率大幅提升的优势患者特征包括：1）基线HBsAg< 1500 IU/mL；2）治疗24周时达到HBsAg< 200 IU/mL；3）治疗96周以上[5]。北京佑安医院陈新月教授团队一项研究发现，HBsAb水平是CHB停药后复发的重要影响因素，患者治疗结束时HBsAb≥100 IU/L是降低复发的重要界值[6]。全程规范化诊断筛查和治疗监测是确保病毒性肝炎诊治疗效的重要环节。HBsAg定量检测预示价值高、适合作为治疗早期监控的指标，并能够对慢性乙肝患者PEG-IFN/ NAs治疗进行有效监控；血清HBV DNA检测主要用于诊断、评估病毒复制状态、决定是否开始抗病毒治疗以及抗病毒治疗效果监测。罗氏诊断Elecsys® HBsAg定量检测使用电化学发光法，具有良好的特异性、敏感性，检测结果可溯源至WHO第二版国际标准，结合cobas® TaqMan® HBV DNA定量检测（线性范围达20 IU/mL-1.7×108 IU/mL），能够帮助临床制定个体化治疗方案，优化慢性乙肝的治疗。

能从血清HBV DNA验单知道些什么？能从血清HBV DNA验单知道些什么？原创：骆抗先南方医院骆抗先工作室你患慢性乙型肝炎到医院去看病, 要检查HBV DNA。你从这张花了几百元的验单能了解些什么? 能知道你病情的轻重吗? 对治疗有什么关系吗? 有的病友只知道肝功不正常是患了肝炎，以为把转氨酶降低到正常就行了；知识较多的病友知道乙型肝炎是乙肝病毒（HBV DNA）引起的疾病，必须清除病毒。有些病友看到验单上病毒水平很高时就很忧愁；有些病友在抗病毒治疗中，对HBV DNA变化的意义还不大清楚；许多人对验单上的2个数字也很困惑。你是不是也有这些问题？乙肝病毒怎样引起肝炎? 乙肝病毒本身是不致病的，你如不相信，请看绝大多数携带乙肝病毒的小孩，虽然血清HBV DNA有1.0×108拷贝／ml（1的8次方，即每一毫升血清中有100,000,000拷贝，也就是有这么个数量的病毒），但孩子仍是活奔乱跳、能吃能喝，肝功能试验也正常。你可能有疑问：乙型肝炎是乙肝病毒引起的，不感染乙肝病毒就不可能得乙型肝炎，有大量病毒却不患病，这是怎么一回事呢？如果你成年了，你的免疫系统逐渐成熟，小儿时形成的免疫耐受性（也就是对病毒复制的容忍性）逐渐降低，你的免疫系统要清除病毒，即你的淋巴细胞去攻击已经感染了病毒的肝细胞，这就引起肝炎了。怎样看验单上HBV DNA的结果？验单上的数据：如1.00E＋08 IU/ml，意思是每毫升血清中有100,000,000个IU的病毒，（1 IU相当于5.8拷贝），现在绝大部分HBV DNA验单的单位都是IU/ml，也有少部分仍然是拷贝/毫升。我国当前的检测灵敏度可以检出每毫升中20拷贝的乙肝病毒。能从血清HBV DNA水平知道你病情的轻重吗? 有时可能，有时不可能。如前所述，慢性病毒携带的“大三阳”小儿，血清中有很高的病毒复制水平，却没有肝病，这是因为免疫系统可以容忍病毒复制，“和平共处”对病毒复制不加限制，故而病毒数量非常多；年龄长大后如发生肝炎，血清病毒水平反而降低了，这是因为免疫系统不能容忍病毒复制，许多病毒被清除了。所以在“大三阳”时病毒水平越高，可能病情越轻，多数情况是这样。 “小三阳”大多数是乙肝病毒感染的恢复期，血清病毒不能检出，肝功也正常。但我要说的是另一种“小三阳”，病毒继续复制，肝功能试验也不正常，这是变异病毒引起的慢性肝病，是在“大三阳”肝病拖延而发生的。如想区分这两种情况，请点击《“小三阳”感染者的病情有什么不同吗》一文。在“小三阳”慢性肝病的病人，年龄会大一些，免疫耐受性差不多已经消失了，这时免疫系统与乙肝病毒已经不能“和平共处”，于是血清病毒水平越高，可能病变越重。当然实际情况比上述的要复杂得多，必须结合其他检查资料来综合分析。比如“大三阳”病毒水平较高的肝硬化病人，就比“小三阳”病毒水平较低的同样病变的病人，更容易进展为肝癌。对观察抗病毒治疗的疗效为什么特别重要？抗病毒治疗的目的是要尽可能的抑制病毒复制，或者说是要尽可能的清除病毒至不能检出的水平。抑制病毒到基本不复制了，肝功能试验就正常了，肝脏炎症病变就缓和了。在治疗过程中血清病毒水平逐渐降低，就是逐渐接近治疗终点了，当然病毒水平越低越好。然而，在绝大多数情况，任何药物抗病毒治疗达到终点时，并不是乙肝病毒完全清除了，肝细胞中依然有少数病毒会长期持续存在，实际仍然在复制，只是复制水平很低，试验不够灵敏而检测不出来。所以核苷类药要维持用药，直至“大三阳”转换为“小三阳”，还要延长2～3年，谨慎的试着停药，复发了再用上；“小三阳”肝炎是变异病毒，容易复发，更要谨慎停药。干扰素激发免疫，获得治疗三终点的病人停药后疗效比较稳定，也不能大意，“小三阳”肝炎的病人尤其要定期复查。

慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。 1 HBV感染的临床转归和临床治愈 1.1 HBV感染的临床转归作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。 HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的临床治愈大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和（或）血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。 1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA（如NA）。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关，PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。推荐意见（1）作为慢乙肝抗病毒治疗理想的终点，临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏生化学和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。（A1级）（2）慢乙肝临床治愈可以通过恢复宿主固有和适应性免疫应答从而持久控制HBsAg的产生而实现。（A1级）（3）NA和PEG-IFN对固有和适应性免疫影响不同，且NA强效抑制病毒复制可协助PEG-IFN的免疫调节作用，为两类药物合理联用提供了理论依据。（A1级） 2 慢乙肝的临床治愈策略及路线图 DAA（如NA）和免疫调节剂（PEG-IFN）两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应，是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中，NA和PEG-IFN联合治疗方案积累了诸多成功实现HBsAg阴转以及NA安全停药的案例和经验。十余年来，国内外肝病学者就联合策略陆续进行了大量的探索，尤其是中国学者针对NA和PEG-IFN联合个体化治疗策略不断进行优化，在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随机对照临床研究。目前NA和PEG-IFN联合治疗方式主要包括初始联合治疗策略和序贯联合治疗策略，后者包括“换用”策略（即NA换用PEG-IFN）和“加用”策略（即NA加用PEG-IFN）。 2.1 NA和PEG-IFN初始联合治疗策略早期评估初始联合治疗策略的相关研究重点探索如何提高病毒学应答或HBeAg血清学应答，未采用HBsAg阴转作为治疗疗效终点。LAM（或ADV）和PEG-IFNα-2a初始联合治疗的相关研究表明，较PEG-IFNα-2a单药相比，初始联合治疗策略治疗过程中病毒学应答率更高，但未能提高停药后的持续应答率。一项提前终止的研究评估了HBeAg阳性初治患者接受LdT和PEG-IFNα-2a联合治疗的疗效和安全性，与PEG-IFNα-2a单药相比，联合治疗能显著降低病毒载量和血清HBsAg水平，然而意外增加了严重周围神经病变的风险，因而这两种药物应避免同时联用。一项随机对照研究纳入HBeAg阴性初治患者，与PEG-IFNα-2b单药相比，ETV和PEG-IFNα-2b联合治疗病毒学应答率更高，然而HBsAg阴转率两组间差异无统计学意义（9.5% vs 4.8%）。新近一项随机对照试验纳入HBeAg阳性和阴性初治患者，结果显示与TDF或PEG-IFNα-2a单药治疗以及TDF联合PEG-IFNα-2a治疗16周相比，TDF联合PEG-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBsAg下降幅度及停药后24周HBsAg阴转率（9.1%），尤其对于基因A型的患者。继续随访至120周，10.4%接受48周联合治疗的患者实现HBsAg阴转。另一项小样本研究纳入26例基因C型慢乙肝患者，ETV和PEG-IFNα-2a或-2b联合治疗48周后，HBsAg阴转的5年累积率达15%。上述研究提示NA（TDF除外）和PEG-IFN初始联合治疗HBsAg阴转率与单用PEG-IFN相当，针对干扰素使用优势人群可考虑初始单用PEG-IFN，如何提高非优势人群的临床治愈率需进一步探索，其中联合治疗的给药时机可能是影响治疗疗效的关键因素之一。 2.2 “换用”治疗策略近年来，多项研究显示对于长期接受NA治疗获得病毒学应答的患者，换用PEG-IFN可实现持续HBsAg阴转并有助于NA安全停药。一项小样本单臂研究纳入既往IFN治疗无应答患者，LAM和IFNα序贯治疗可实现持续病毒学应答和HBsAg血清学转换(3/14)。OSST研究表明，ETV经治获得持续病毒学应答且HBeAg水平较低（＜100 PEIU/ml）的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，换用PEG-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率（8.5%）。OSST研究随访1年的数据显示，HBeAg血清学转换率由治疗结束时17.7%增加到停药后1年的38.7%，且85.7%治疗结束前发生HBsAg阴转的患者维持该应答。上述数据和新近多项临床研究结果均为长期NA治疗序贯PEG-IFN可促进HBsAg水平下降和清除提供了直接循证学依据。换用时机可能是决定序贯治疗策略疗效的关键因素之一。一项随机对照研究表明，HBeAg阳性初治患者接受ETV治疗21周后序贯PEG-IFNα-2a治疗48周，与PEG-IFN单药治疗相比在停药后持续应答上未显示出明显优势。NEW SWITCH研究探索了干扰素“换用”策略的最佳时机及治疗疗程，研究表明针对NA经治获得HBeAg阴转的患者，延长序贯PEG-IFNα-2a治疗疗程至96周较48周治疗疗程并未显著提高HBsAg阴转率（14.4% vs 20.7%）。一项前瞻性研究纳入41例HBeAg阳性经ETV治疗后获得HBeAg血清学转换的患者，序贯PEG-IFNα-2a治疗48周，停药后24周6例（15%）患者实现HBsAg阴转。Endeavor研究随机纳入接受长期ETV治疗并获得HBeAg阴转的患者，与换用IFNα-2b单药或继续ETV单药治疗相比，IFNα-2b、重组人白细胞介素-2和治疗性疫苗的序贯联合治疗HBsAg阴转率更高(9.38%)。 2.3 “加用”治疗策略 “加用”治疗策略即在NA实现持续病毒学应答后加用PEG-IFN，该策略与继续NA单药治疗相比在HBsAg下降或清除方面显示出更好的疗效。一项观察性研究结果表明，12例接受NA治疗的患者加用PEG-IFNα-2a后，2例患者发生HBsAg血清学转换。一项前瞻性研究纳入10例经长期NA治疗获得HBV DNA持续抑制的HBeAg阴性患者，加用PEG-IFNα-2a后6例患者实现HBsAg阴转及NA安全停药。PEGON研究表明，ETV或TDF经治HBeAg阳性患者，加用PEG-IFNα-2b联合治疗48周后，与NA单药治疗相比HBeAg血清学转换率无显著提高。一项回顾性配对研究显示，长期接受ETV治疗未实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，加用PEG-IFNα-2a治疗可显著提高HBeAg血清学转换率（44% vs 65%）和HBsAg阴转率（0 vs 4%）。且基线HBsAg低水平（＜1000 IU/ml）和12周HBsAg下降＞0.5 log10 IU/ml能预测最有可能实现HBsAg阴转的患者。HERMES研究表明，NA经治基因D型HBeAg阴性的慢乙肝患者，加用PEG-IFNα-2a可显著降低其HBsAg水平。PEGAN研究结果则显示，使用NA治疗并获得病毒学应答的HBeAg阴性患者，加用PEG-IFNα-2a治疗48周，96周时HBsAg阴转率与继续NA单药治疗相比差异无统计学意义（7.8% vs 3.2%），但HBsAg水平下降更显著。ARES研究表明针对HBeAg阳性患者，NA治疗第24周开始加用PEG-IFNα-2a至48周，较NA单药治疗相比，HBeAg血清学应答率显著提高，且HBV DNA和HBsAg水平下降更明显。新近一项随机对照研究纳入HBeAg阳性初治患者，接受TDF治疗12周后加用PEG-IFNα2b治疗24周，该方案较TDF单药治疗HBsAg阴转率更高（7.5% vs 1.9%）。另一项小样本随机对照研究则纳入长期接受TDF治疗的HBeAg阳性患者，20%加用PEG-IFNα-2a的患者实现HBsAg阴转，而继续TDF单药治疗的患者无1例出现HBsAg阴转。 2.4 联合治疗的最佳策略近期一项荟萃分析纳入了24项涉及NA和干扰素联合治疗的临床研究，结果表明序贯联合策略与初始联合策略相比在治疗48周或52周时能实现更高的HBsAg阴转率（11% vs 8%）。此外序贯联合策略中，“换用”策略第48周或第52周的HBsAg阴转率(14%)显著高于“加用”策略（8%）。一项回顾性研究纳入ETV经治HBeAg阴性患者，结果表明无论是“换用”PEG-IFNα-2a治疗（9%）还是“加用”治疗（15%），其HBsAg阴转率均显著高于ETV单药治疗（0）。72周时“换用”、“加用”和ETV单药治疗组的应答率（HBsAg水平下降＞1 log10 IU/ml）分别为60%、40%和2%。另一项针对NA经治获得病毒学应答的HBeAg阴性患者的非随机研究显示，80.0%（8/10）换用PEG-IFNα-2a的患者和18.2%（2/11）加用PEG-IFNα-2a的患者HBsAg水平下降＞1 log10 IU/ml，表明“换用”策略较“加用”策略更可能促进HBsAg水平降低。研究者推测由于“换用”策略中，停用NA可能通过激活宿主免疫应答从而有助于提高PEG-IFN的疗效。一项正在进行的随机对照研究（SWAP研究）纳入接受长期NA治疗的患者，中期分析数据表明，加用PEG-IFN组（9.0%）和换用PEG-IFN组（8.9%）的HBsAg阴转率均高于NA单药治疗对照组（0），而换用组的病毒学复发率（30.2%）显著高于对照组（3.3%）和加用组（2.0%）。根据现有的相关研究难以明确最佳的联合治疗策略，由于NA抑制HBV复制可直接增强PEG-IFN介导的天然免疫激活效应， NA只有经长期治疗才能获得持续病毒学抑制并降低HBsAg水平，从而部分恢复HBV特异性T细胞功能，可以推测：药物选择（强效NA联合PEG-IFN）、给药时机（NA先行治疗后序贯PEG-IFN）以及患者筛选（持续病毒学抑制及低抗原血症）是影响联合治疗疗效的关键因素。 2.5 慢乙肝临床治愈路线图基线及治疗早期 HBsAg定量或HBsAg快速下降可作为预测干扰素序贯联合治疗HBsAg阴转和制订个体化治疗决策的重要标志物。OSST研究和NEW SWITCH研究分层分析结果表明，长期NA治疗序贯PEG-IFNα-2a时，基线HBeAg阴转且HBsAg＜1500 IU/ml的患者治疗48周时HBsAg阴转率较高(22.2%～26.5%)，而HBsAg≥1500 IU/ml的患者HBsAg阴转率较低(1.6%～3.8%)。此外，治疗第12周或24周时HBsAg＜200 IU/ml的患者最有可能获得HBsAg阴转(48.9%～77.8%)。相反，第12周时HBsAg≥1500 IU/ml或24周时HBsAg≥200 IU/ml的患者难以实现HBsAg阴转(0～1.7%)，因此建议这群患者停用PEG-IFN治疗。与上述结果一致，新近一项研究采用换用PEG-IFN治疗作为NA停药策略，结果同样表明20%基线HBsAg＜1500 IU/ml的患者可实现HBsAg清除，而基线HBsAg＜500 IU/ml是预测HBsAg阴转的最佳指标（HBsAg阴转率达50%）。据此本共识提出DAA（如ETV/TDF）序贯联合免疫调节剂（如PEG-IFN）治疗过程中基于HBsAg动态变化的慢乙肝临床治愈路线图，其中整合了基线特征指导治疗（BGT）和应答指导治疗（RGT）策略（图1）。基于该路线图，基线HBsAg低水平且HBeAg阴性的优势患者接受序贯PEG-IFN治疗更有可能实现临床治愈，该理论被多项研究进一步证实。Endeavor研究显示基线HBsAg水平＜1500 IU/ml的患者HBsAg阴转率高达27.3%。目前正在开展的多项研究针对优势人群采用序贯联合治疗进一步证实了BGT策略的有效性。一项随机对照研究纳入NA经治获得病毒学应答且HBsAg＜2000 IU/ml的患者，换用PEG-IFNα-2b治疗60周促进治疗结束时HBsAg阴转（32.6%）和HBsAg血清学转换（27.9%）。Anchor研究则随机纳入NA经治低HBsAg水平（＜3000 IU/ml）的患者，与ETV单药治疗（HBsAg阴转率或转换率为0）相比，序贯联合96周PEG-IFNα-2b加或不加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子能显著提高HBsAg阴转率（21.21%～27.78%）和HBsAg血清学转换率（19.44%～21.21%）。ICURE研究纳入NA经治低HBsAg水平(＜1000 IU/ml)且HBeAg阴性患者，接受序贯联合PEG-IFNα-2b治疗后，66.67％的患者实现了临床治愈。治疗结束后，80％的患者在停药随访第24周仍维持应答。为验证RGT策略，近期PYRAMID研究纳入NA经治后获得病毒学应答HBsAg＜5000 IU/ml且HBeAg＜100 PEIU/ml的HBeAg阳性患者，第24周时HBsAg＜200 IU/ml的患者，56.5%于第72周时实现HBsAg阴转；若第24周时HBsAg≥200 IU/ml者，继续联合治疗组仅4.5%的患者获得HBsAg阴转；而第24周时停用PEG-IFN的患者均未能实现HBsAg阴转。上述数据证实，基于24周时HBsAg＜200 IU/ml的RGT策略可以帮助预测能继续使用联合治疗并可能获益的患者。此外，NA经治患者联合PEG-IFN治疗后12周或者24周HBsAg下降的幅度同样可能是预测48周或72周的有效指标。Anchor研究中期数据显示，序贯联合PEG-IFNα-2b治疗12周和24周HBsAg下降≥1 log10 IU/ml,80.00%和62.50%的患者治疗72周时可实现HBsAg阴转，反之，仅8.43%和3.03%的患者可获得HBsAg阴转。大样本多中心真实世界COST临床研究也将为路线图的验证提供有力的循证医学证据。推荐意见（4）联合治疗药物选择包括DAA（如强效NA、ETV和TDF等）和免疫调节剂（如PEG-IFN）。（A1级）（5）对于接受NA治疗后HBV DNA检测不到，尤其是HBeAg阴转且HBsAg水平低（＜3000 IU/ml）的患者，“加用”或“换用”PEG-IFN的序贯联合治疗策略可以提高临床治愈率。“换用”策略可能出现病毒学复发，应注意随访和监测。（A1级）（6）整合基于HBsAg动态变化的BGT和RGT策略的路线图可用于指导DAA（如强效NA）序贯联合免疫调节剂（如PEG-IFN）的治疗决策。（A1级）（7）DAA（如强效NA）序贯联合免疫调节剂（如PEG-IFN）治疗，基线低HBsAg水平（＜1500 IU/ml）且HBeAg阴转，或治疗早期（12或24周）HBsAg＜200 IU/ml或HBsAg下降＞1 log10IU/ml可预测最有可能获得HBsAg阴转的患者。（A1级）（8）治疗24周时HBsAg ≥ 200 IU/ml的患者获得HBsAg阴转的可能性小，应考虑停用PEG-IFN，或选用其他治疗药物（如NA）。（A1级） 3 慢乙肝临床治愈的监测和长期随访在实现临床治愈的治疗过程中应定期和长期随访。肝活体组织病理学检查（肝活检）由于有创性和风险性而难以普及，临床实践中定量监测肝内cccDNA和总HBV DNA水平仍是重大挑战。为了更好地评估患者接受抗病毒治疗后是否获得临床治愈，需要探索新的无创替代标志物。 3.1 预测指标和定期监测血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA转录以及mRNA翻译活性。基线和治疗早期HBsAg低水平或显著下降是预测HBeAg血清学转换后HBsAg阴转的有效标志物，可帮助识别干扰素治疗的优势人群。即使是基线HBsAg＜1000 IU/ml的非活动性携带者，接受96周PEG-IFNα-2a单药或联合ADV治疗后，44.7%的患者可获得HBsAg阴转。对于初始使用PEG-IFNα-2a的患者，治疗24周时是否获得HBsAg＜1500 IU/ml且HBV DNA ＜105拷贝/ml的应答可以指导后续治疗，并提高临床获益。而对于NA经治患者，基线HBsAg＜1500 IU/ml、治疗12周/24周HBsAg＜200 IU/ml的患者序贯PEG-IFN治疗实现HBsAg阴转的可能性大。此外，NA治疗结束时HBsAg水平可预测停药后持续应答率并识别停药后可能获得HBsAg阴转的患者。除外HBsAg定量，一项大型队列研究表明，HBeAg血清学清除后ALT持续复常的患者在其后20年内HBsAg阴转率较高（70.3%）。基线抗-HBc抗体水平是预测HBeAg阳性患者NA或PEG-IFN抗病毒治疗疗效的新型生物学标志物。对于HBeAg阴性的慢乙肝初治患者，抗-HBc定量水平可预测HBV DNA阴转及HBsAg清除。由HBV核心抗原（HBcAg）、HBeAg和相对分子质量22×103前核心蛋白组成的HBV核心相关抗原（HBcrAg），与肝内cccDNA水平具有良好的相关性。HBcrAg水平联合HBsAg定量可帮助预测NA停药后的复发风险。血清HBV RNA是反映肝内cccDNA转录活性的良好生物学标志物，可早期预测抗病毒治疗期间HBeAg血清学转换以及停药后病毒学复发和HBsAg逆转。在应用PEG-IFN单药或联合治疗前，需评估疗效和安全性相关重要指标，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平、血常规、生化学指标、肝脏超声和瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查以及其他常规检测，排除糖尿病、高血压等其他基础疾病，对于制订合适的治疗决策和预测治疗疗效至关重要。此外，PEG-IFN治疗过程中也应定期监测上述指标，以评估不良事件的严重程度以及治疗疗效。 3.2 长期随访对于实现HBsAg阴转或血清学转换的患者，治疗结束后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访，此后若没有HBsAg逆转的患者可延长至每年随访1次。如果在随访期间出现病毒学或临床复发，综合评估后可考虑再治疗。近期一项研究表明干扰素停药后52周内HBsAg仍有发生逆转的风险，建议在此期间仍应密切监测HBsAg定量。一旦失去对HBV感染的免疫学控制，即便是获得HBsAg阴转的患者仍有可能发生HBsAg和HBV DNA逆转。因此，HBsAg阴转患者除外监测HBsAg，每年还应监测HBV DNA和ALT定量水平。大量研究表明，尽管HBsAg阴转能显著降低HCC和肝脏疾病的发生风险，但仍有一部分获得HBsAg阴转的慢乙肝患者会进展为HCC。对于已确诊肝硬化、HBsAg清除时年龄大于50岁、男性或有HCC家族史的慢乙肝患者应密切监测HCC发生风险。对于已实现HBsAg阴转的进展期肝纤维化或肝硬化患者，应每间隔3～6个月通过甲胎蛋白、肝脏超声、必要时CT或MRI等辅助检查监测HCC发生风险，对于基础合并食管静脉曲张的患者，则应定期行内镜检查对食管静脉曲张进行长期监测。若存在其他肝脏疾病的风险因素，如饮酒、肥胖和（或）2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的慢乙肝患者则需要进行更全面的评估。最近一项研究显示，接受抗病毒治疗并获得完全病毒学抑制的患者HCC以及肝脏事件发生风险更低，在此基础上获得HBsAg阴转可进一步减少HCC发生风险，但并未降低肝脏事件发生风险以及肝脏相关死亡率，提示肝脏炎症和损伤可能是发生肝脏事件的主要驱动因素。此外，有无肝硬化仍是患者发生肝脏事件和肝脏相关死亡的主要危险因素。因此，HBsAg阴转后仍应持续监测HBV DNA和ALT水平。中国开展的大样本多中心真实世界OCEAN临床研究将提供远期转归的循证医学数据。 HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗时存在HBV再激活的风险。开始相关治疗之前应当评估患者的ALT、HBV DNA和HBsAg水平，治疗期间和治疗结束后也应密切监测上述指标。推荐意见（9）联合免疫调节剂（如PEG-IFN）治疗之前，需评估包括HBsAg滴度、HBV DNA、HBeAg、血常规、生化学指标、肝脏超声及瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查等重要基线指标用以指导治疗决策、预测治疗疗效等。治疗期间仍需定期监测上述指标以评估治疗的安全性和有效性。（A1级）（10）即使获得HBsAg阴转，仍需长期监测HBV再激活、HCC以及其他肝脏事件。建议治疗结束后第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次，此后若HBsAg持续阴性可延长至每年随访1次。若出现复发，综合评估后可考虑再治疗。（A1级） 4 展望清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现慢乙肝治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制，并诱导有效的抗病毒免疫应答，才能彻底控制HBV感染。目前，诸多全新的抗病毒治疗手段，包括针对HBV生命周期不同阶段，如HBV进入(NTCP抑制剂)、HBV cccDNA生成及加工(cccDNA抑制剂)、病毒复制及病毒蛋白表达(衣壳组装调节剂、RNA干扰、核酸聚合物等)的DAA药物，以及恢复或提高宿主抗病毒免疫应答的免疫调节剂等，正在通过动物或细胞模型进行筛选，部分已经进入早期临床试验，这些新的治疗药物将有助于进一步优化和完善现有的慢乙肝临床治愈抗病毒治疗方案，并最终清除cccDNA，实现慢乙肝的完全治愈。 5 拟待解决的问题（1）评估免疫学和病毒学生物标志物对治疗起始、临床治愈或治疗失败的预测价值。（2）需大样本研究进一步验证DAA药物（如NA）和免疫调节剂（如PEG-IFN）的序贯/联合治疗路线图。DAA药物（如TAF）与PEG-IFN等免疫调节剂联合使用的疗效及安全性有待进一步研究。（3）评估治疗结束后HBsAg阴转的持续应答率，探索预测停药后持续应答的生物学标志物。（4）开展长期随访研究评估联合治疗实现临床治愈后HCC和肝脏事件的发生风险及相关风险因素。（5）治愈慢乙肝任重道远，迫切需要研发针对HBV生命周期靶点的新型DAA药物或旨在重建机体抗HBV免疫应答的免疫调节剂。

治疗性乙肝疫苗 TG1050 Phase 1b期临床完整结果公布！治疗性乙肝疫苗 TG1050 Phase 1b期临床完整结果公布！作者略晓薛现有的核苷（酸）类似物和干扰素类药物均未能彻底治愈慢性乙型肝炎，因此慢性乙型肝炎的治疗目前通常需要终生服用药物。现阶段，针对慢乙肝治疗最现实的目标是能够实现功能性治愈，完全彻底治愈这一终极目标目前恐怕还没能轻易实现。关于功能性治愈（functional cure），目前学界基本达成一致的定义是：即在完成有限疗程后，血清中检测不到乙肝表面抗原（HBsAg）和 HBV DNA，有或无抗-HBs血清学转换（出现或不出现乙肝表面抗原抗体），残留的肝损伤恢复，随时间延长发生肝细胞癌(hepatocelhlar carcinoma，HCC)的危险性降低。完全彻底治愈（complete sterilizing cure）即血清乙肝表面抗原（HBsAg）检测不到，HBV DNA 被完全清除，包括肝内共价闭合环状的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。 TG1050 是一种基于重组非复制性人腺病毒血清型5、表达多种特异性 HBV 抗原（截短型核心抗原、修饰后的多聚酶和 HBsAg 区抗原）的治疗性乙肝疫苗，临床前研究结果显示 TG1050 能实现 HBsAg 的血清学转换。法国研究人员进行了一项 phase 1b期临床试验，旨在评估 TG1050 在慢乙肝患者中的安全性并探索免疫原性和早期疗效。研究的全部结果已发表在近期的 Human Vaccines & Immunotherapeutics 杂志上。这项随机，双盲，安慰剂对照研究包括2个序贯队列：一个单剂量组（SD，n = 12）和一个多剂量（3剂）组（MD，n = 36）。使用核苷（酸）类似物NUC治疗抑制病毒的患者以1：1：1随机化分配到3个剂量水平（DL）中，并指定接受 109，1010，1011 病毒颗粒（virus particles）的 TG1050，然后在每个剂量水平内随机分配至疫苗接种和安慰剂（单剂量和多剂量组中每个剂量水平分别按照3：1和9：3的疫苗/安慰剂比例分配）。对细胞（ELISPOT）应答和抗体应答（抗腺病毒）以及循环 HBsAg 和 HBcrAg 的变化进行监测。研究显示 TG1050 的耐受性良好；主要药物相关不良事件（AEs）为1级或2级注射部位反应。没有ALT升高，没有SAE，也没有观察到免疫相关AE的迹象。在单剂量和多剂量队列中，安慰剂受试者未检测到HBV特异性T细胞，并且在低109vp剂量中仅观察到1例出现零星的反应（多剂量队列中的1名患者）。相反，接种 TG1050 疫苗之后，HBV特异性T细胞便快速起效，这比单独接种聚合酶，核心或包膜疫苗要早2周起效。接受1010或1011vp的5名患者中有4名具有针对至少1种疫苗抗原的应答，多剂量群组中有2名产生多抗原应答。类似地，多剂量队列中具有低 NAd5 滴度并且接受2个最高剂量接种的患者产生了针对多种抗原的应答，主要在 1010vp 剂量中。在具有高 NAd5 基线滴度的多剂量队列患者中，ELISPOT 数据尚无定论。HBsAg 小幅度下降 0.4 log。而一些疫苗接种者在研究结束时已经实现 HBcrAg 低于检测下限。该试验达到了其安全的主要终点，并证明了TG1050的免疫原性以及其破坏慢乙肝患者免疫耐受的能力，同时改善了对多种HBV抗原（包括ENV）的T细胞应答。数据支持进一步的临床评估，尤其是与其他抗病毒药物的联合研究。转自《肝脏时间》

Arbutus二季报公布乙肝新药研发看点多多！！！ Arbutus二季报公布乙肝新药研发看点多多！！！原创：略晓薛肝脏时间业界领先的慢乙肝治疗解决方案公司 Arbutus Biopharma 近日公布公司2019年二季度财报并对企业近期的重点事项进行更新公布。公司董事长兼首席执行官（CEO）William Collier 在财报上表示，“能在这一非常关键的时间拐点上加入公司个人感到非常高兴。与此同时，我们希望能够继续推进我们的两款领先的化合物 AB-506 和 AB-729 更快速的通过 Phase1a/1b 期临床试验。” “假如这些化合物的进展能跟预期的那样，我们预计将会在2020年的下半年在慢乙肝患者中开展联合用药的概念验证 Phase 2 期临床试验。我们相信几种不同作用机制药物的联合应用方案将会比现有标准的抗乙肝病毒方案获得更好的临床结果。” William Collier 补充说道。 Arbutus 公司近期重点事项在研乙肝新药AB-506 在2019年7月，Arbutus 公布了一项有关 AB-506 的 Phase 1a / 1b 期临床试验初步结果，该试验证明 AB-506 是一种有效的口服衣壳抑制剂。这些初步的 Phase 1a / 1b 期结果给予了公司对该药物在治愈性组合方案中显著促进抑制 HBV 复制的潜力上更坚定的信心支持。 Arbutus 预计，这部分 Phase 1a / 1b 期临床试验的安全性和有效性数据，以及健康受试者项目的 Phase 1 期 28 天临床试验的结果，将在今年晚些时候适当的提交到科学会议上进行讨论。 Arbutus 计划对额外附加人群队列进行给药，这项 Phase 1a / 1b 期临床试验的最终结果预计将会在 2020 年上半年获得，该项试验的结果将为在慢性乙型肝炎患者中进行的联合用药概念验证 Phase 2 期临床试验的后续步骤提供信息。在研乙肝新药AB-729 在 2019 年 7 月， Arbutus 公司启动了 AB-729 单剂量和多剂量 Phase 1a / 1b 期临床试验的健康受试者部分临床试验，AB-729 是一种皮下递送的RNAi制剂，在此前进行的临床前模型中研究显示可以针对所有HBV转录物，减少所有病毒抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的表达，以及抑制HBV复制。在该项 Phase 1a / 1b 期临床试验中，将研究AB-729 在健康受试者和慢性乙型肝炎患者受试者中的安全性，耐受性，药代动力学和药效学，而 AB-729 的用药方案将会是每月只用药一次。预计在 2020 年第一季度，健康受试者和几个单剂量队列慢性乙型肝炎患者的初步安全性和有效性数据将会获得。 Arbutus公司的早期研发计划 Arbutus 公司继续针对目前 HBV 管道的后续化合物进行重点发现，包括其 HBV RNA 去稳定剂 AB-452，以及尽可能努力去识别可能具备重新唤醒慢乙肝患者免疫反应的化合物（如PD-L1阻断剂）和针对 HBV 特异性靶点（如 HBV cccDNA）的化合物。 ONPATTRO 特许权使用费 Arbutus 拥有 ONPATTRO™（Patisiran）全球净销售额的特许权使用费，用于 Arbutus 向 Alnylam 许可的此类产品采用的脂质纳米粒子交付（LNP）技术的技术使用费。ONPATTRO 是一种 RNAi 治疗制剂，用于治疗遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性，已获FDA和EMA批准上市。在 2019年7月，Arbutus 将这项特许使用权出售给OMERS，这是加拿大安大略省市政雇员的固定福利养老金计划，自2019年1月1日起生效，收取的总收益为2000万美元。OMERS 将保留此特许权使用费，直至其收满 3000万美元的特许权使用费，此时该特许权使用费的 100％权利将归还给Arbutus。除了 Alnylam LNP 许可协议的特许权使用费之外，Arbutus还有权获得 ONPATTRO 全球净销售额的第二个较低的特许权使用费，该权利来自和解协议以及随后与 Acuitas Therapeutics 达成的许可协议。Arbutus 保留了 Acuitas 的特许权使用费，并且这并不属于卖给 OMERS 的特许权使用费的部分。注：转载来源：肝脏时间

Spring Bank宣布400mg Inarigivir(SB9200)研究患者开始用药 Spring Bank宣布400mg Inarigivir(SB9200)研究患者开始用药专注于病毒感染、炎症性疾病和癌症新型治疗药物开发的临床阶段生物制药公司 Spring Bank近日宣布，两项 400mg inarigivir soproxil 用药剂量的重大试验已经开始给患者用药。两项重大的临床试验分别为：（1）CATALYST 2试验，检查在核苷（酸）类似物（NUC）抑制的慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者中给予 inarigivir 400mg ，观察其效用；（ 2）一项独特的肝活检研究，检查治疗前和使用 inarigivir 治疗中慢乙肝患者的成对肝脏组织活检，以确定 inarigivir 400mg 与肝内免疫系统的相互作用及其对cccDNA 的影响。 Spring Bank 还宣布扩大在慢乙肝患者的合作研究，包括评估多剂量的 inarigivir 联合使用 25mg 替诺福韦艾拉酚胺（TAF），包括 400mg 用药剂量的 inarigivir。 Spring Bank 进行如此多的 phase 2期 HBV临床开发计划旨通过 CATALYST 1和CATALYST 2试验来在证明，在未经治和使用核苷（酸）类似物（NUC）抑制HBV的患者中该药实现慢乙肝功能性治愈的可能性，从而有可能在之后的2020年启动 inarigivir 的 phase 3期临床研究。 Spring Bank 希望 CATALYST 1试验尽快开始给患者用药，该项试验评估 inarigivir 400mg 单药治疗和每天联合 25mg 替诺福韦艾拉酚胺（TAF）治疗未经治慢乙肝患者的效用。 Spring Bank 总裁兼首席执行官 Martin Driscoll 说：“通过跟全球研究人员合作，我们已经比原计划更早地给我们的 inarigivir 400mg CATALYST 2临床试验中的第一批患者用药。” Driscoll 先生继续说道，“我们在这项全球试验中看到了符合标准患者的快速筛选，这充分表明需要新型疗法来治愈HBV感染，这也激励我们的研究人员进一步研究 inarigivir 从而使其成为HBV免疫调节治疗的潜在基石。我们非常高兴地看到第一位患者入组完成，并在两种治疗策略的试验中开始用药，停止治疗后用inarigivir 治疗，之后产生炎症性转氨酶升高，并向NUC已抑制病毒的治疗患者中加用 inarigivir，我们可以在 2020 年中期观察到 inarigivir 治疗慢乙肝可否实现功能性治愈的证据。” 主要研究者已在肝内肝活检研究中成功随机并完成了第一例患者的治疗。该试验将直接评估肝脏中HBV的免疫学和病毒学以及对 inarigivir 的相应反应。“这项激动人心且独特的研究将有可能确定 inarigivir 是如何通过激活先天免疫系统来减少肝内病毒载量和cccDNA病毒库的，也是一项了解HBV治愈途径的重要科学研究，”Spring Bank 科学顾问委员会成员、杜克-新加坡国立大学医学院首席研究员Antonio Bertoletti 博士说。此外，正在进行的协作试验研究了多次递增剂量的 inarigivir与替诺福韦艾拉酚胺25mg共同给药12周，已经增加了新的一组受试慢乙肝患者队列，每天接受 400mg inarigivir 加每天 25mg 替诺福韦艾拉酚胺。“这项研究的结果和我们的 CATALYST 试验将使 Spring Bank 能够在2020年对多个患者群体是否开展 inarigivir 的 Phase 3 期临床试验计划战略做出决定，”Driscoll先生说。

第二轮4+7集采方案流出：全国联动可多家企业中标前言：根据国家政策，到2020年，确保现行标准下农村贫困人口实现脱贫，消除绝对贫困；确保贫困县全部摘帽，解决区域性整体贫困。实现贫困地区农民人均可支配收入增长幅度高于全国平均水平。实现贫困地区基本公共服务主要领域指标接近全国平均水平。根据《中国农村扶贫开发纲要（2011-2020年）》要求，“十三五”期间脱贫攻坚的目标，就是到2020年实现“两不愁三保障”：不愁吃不愁穿，义务教育、基本医疗、住房安全有保障。因此，药品价格要降下来，让广大患者用上好药便宜药，是一项关键任务。对于医药企业来说，必须清晰了解自身定位，才能实现持续发展。据相关消息了解，本周，国家医保局在上海组织召开了为期三天的“药品招标体制改革研讨班”。从此次研讨班上，透露出了一些非官方消息，结合相关消息，引起了医药市场的众多猜测，无独有偶，近日，一份由医保局组织的小范围4+7药品集中采购座谈会纪要在业内流转，现独家解读如下，相关信息纯属猜测及主观分析，仅供医药同仁参考，一切政策请以官方正式文件为准。根据流传文件显示，此次新一轮集采将扩面！扩面的核心内容主要是所有企业以4+7中标价作为天花板报价，多家中标，平分市场。其中，四个不变，即：带量采购、过评品种、效果协同、操作机制。实现两个改变，即：适度竞争、多家中标，一并强调“契约精神”及“违约责任”。分析：多家中标，平分市场，符合市场竞争要求。但是，量的多少直接决定价格的高低。既然选择了多家中标，否定了单一货源，也就意味着市场被切割分配，蛋糕要由多家来共享。多家中标的好处是，避免了一家做大，形成垄断，同时，也有利于市场进行充分竞争。但是，过度竞争的局面，是否会再度形成价格没有最低只有更低的局面？此次参加项目的药品范围为第一批中选的25个通用名，地区包括除4+7城市以及福建河北两省外的全国所有省份及地区，企业范围包括所有此轮开标前通过一致性评价品种的原研及仿制药生产企业。约定用量包括全部地区公立医院、定点民营医院、军队医院上报用量按一定比例作为约定量。若一家中标给予50%量，两家中标给60%量，三家中标给70%量。分析：首先，新一轮集采不能再以4+7的名义来形容项目名称了，既然已经选择了全国所有省份及地区，这个项目更多的已经上升到了决策意志：4+7已经较为成功，现在不是再完善探索的阶段了，现在要做的就是全力推开，全国实行。但最大的困惑是，一家中标给的量和两家、三家中标给的量均不相同，但价格却要求以首轮集采4+7的价格作为天花板报价（限价），这是否合适？首轮集采的价格降幅空前低，当然，得到的量也有空前的保证，现在，面对一起瓜分的市场，价格还是要向低价看齐，多家中标量反而相对缩小，这恐怕值得商榷。当然，从另一个层次想，如果独家中标的价格足够低得别人竞争不了，也就基本上锁定胜局了。竞标规则：所有企业（包括原研企业）以不高于4+7中标价格申报，报价最低的企业直接中选，其余企业依次决定是否接受最低报价，直到中选企业满3家（或：3家以上，待决策）。根据报价高低，企业交替轮流选择省份（1,2,3,1,2,3……），所挑选省份报的量总和即是此企业约定的量。采购周期方面，2家中标品种1年，3家（或3家以上）中标品种2-3年。总体来看，竞标规则几乎就是前期上海带量采购的升级版，而且，低价中标的企业还有交替轮流选择省份的权利，这就像足球比赛中的摘牌大会一样，先由弱势（中标价格最低）一方进行优先选择，而且，为了防止围标做市场以及为了鼓励放开市场，2家中标品种只给1年采购期。综合来看，承诺中标企业给予 50%-70%的市场份额，而未中标品种还是有机会去抢占剩下的份额。但实际上来看，剩下的市场份额，恐怕竞争会更加惨烈：未中选的通过一致性评价的企业、同治疗领域的一致性评价企业、同治疗领域的已经开始准备进行一致性评价的企业、准备殊死一博用低价能抢一点是一点的企业（不做一致性评价）。总体来看，此次4+7全国联动方案，也基本综合考虑了目前临床使用实际需求，为通过一致性评价和原研品种建立了共同PK的空间，当然也与一致性评价政策一致，为仿制药替代执行提供了缓冲的空间，根据文件显示，今年10月前出文件，年底招标，明年开始执行。可以看到，预期短期内快速改变市场格局的期望已经在决策层形成，其它配套政策的制定（临床用药规范、辅助用药目录、医保支付政策等）也正快马赶上，打掉灰色空间，合规阳光销售，已经成为药企生存在医药市场未来唯一的出路。附：流传文件其它事项 1. 第二批集采计划明年上半年开始，将按此方案执行 2. 第一批4+7城市明年3月到期后也将按此方案执行 3. 此次医院上报的量会参考真实采购量，避免约定用量远低于实际 4. 将全国执行3家仿制药通过一致性评价后不得采购未过评药品，不但不采购，而且不报销。原标题：火线重磅！4+7敲定全国联动！多家中标抢市场！

JCI：T细胞受体移植可病毒学控制乙型肝炎病毒感染目前慢乙肝治疗手段有限，已批准的药物只能抑制病毒复制，彻底清除病毒很难实现，而有研究认为T细胞疗法或许是治疗慢性HBV感染和HBV相关肝细胞癌有希望的一种手段。此前有研究表明，经过工程化改造表达HBV特异性T细胞受体（TCR）的T细胞可在过继转移时实现HBV感染的治愈。 Karin Wisskirchen 等人评估了稳定表达高亲和力HBV包膜或核心特异性TCRs并可识别欧洲和亚洲HLA-A2亚型的T细胞的治疗潜力和安全性。相关研究结果发表在 journal of clinical investigation 杂志上。来自健康供体和慢性乙型肝炎患者的CD8 +和CD4 + T细胞在接种HBV特异性TCR并从感染的HepG2-NTCP细胞培养物中消除HBV时成为多功能效应细胞。将TCR移植的T细胞单次转移到HBV感染的人源化小鼠中，控制HBV感染和病毒学标记物下降4-5log或低于检测限。当在典型的临床环境中 - 仅感染少数肝细胞时，工程化T细胞特异性清除感染的肝细胞而不损害未感染的细胞。细胞死亡由肝细胞增殖补偿，并且在第5至7天达到峰值的丙氨酸氨基转移酶水平此后再次转归正常。与进入抑制剂Myrcludex B联合用药可确保长期控制HBV感染。因此，用高功能性TCR稳定转导的T细胞具有介导HBV感染细胞清除的潜力，并且导致的肝损伤也有限。

治疗性乙肝疫苗GS-4774联合Viread可改善HBV特异性T细胞应答慢乙肝治疗的一个策略是增加病毒特异性T细胞的功能。据发表在 Gastroenterology 杂志上的一则研究发现，未经治慢乙肝患者使用替诺福韦（ Viread）和 GS-4774（一种基于酵母的治疗性疫苗）联合治疗可增加此类患者的乙型肝炎特异性T细胞免疫应答。该项研究为一项开放标签的多中心 phase 2期临床研究，旨在评估 GS-4774 的安全性和有效性。研究人员在2014年7月至2016年8月期间在加拿大，意大利，新西兰，罗马尼亚，韩国和美国的34个地点进行了该项开放性研究。研究纳入了 HBsAg 阳性、HBV DNA ≥2000 IU/mL 的未经治慢乙肝患者进行研究，总共195名患者接受Viread（替诺福韦，TDF，Gilead Sciences）联合 GS-4774（n = 168）或单独使用TDF（n = 27）。 “HBV特异性T细胞在未经治的慢性乙型肝炎患者中已经严重耗尽：重建他们的抗病毒功能是HBV免疫治疗的主要目标，”意大利帕尔马大学的 Carolina Boni 博士及其同事在文中写道。 “旨在恢复有效的HBV特异性T细胞反应的治疗化合物代表着有希望的工具，此类疗法可以用于改善慢乙肝患者的HBsAg消失率和血清转换率，而单独使用[核苷（酸）类似物]目前不容易实现这一目标。” GS-4774 是一种治疗性乙肝疫苗，最初设计来改善已经感染乙肝病毒人群的免疫反应从而抗乙肝病毒，但研究人员发现两组HBsAg与基线相比没有显著差异。然而，与基线相比，在第24周和第48周，用 GS-4774 疫苗治疗的患者通过HBV特异性细胞毒性T细胞显着增加干扰素γ（IFNG），肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素2（IL2）的产生。TDF单药治疗的患者免疫反应没有显著变化。 “通过对所有治疗时间点和参考急性乙型肝炎对照组的所有数据进行分级聚类分析，可以很好地说明用GS-4774和替诺福韦联合治疗的患者T细胞反应的演变。免疫反应能够自发地控制感染，“研究人员写道。 GS-4774耐受性通常良好。最常见的治疗引起的不良事件包括与注射部位相关的疼痛，红斑和肿胀，而其他常见事件包括疲劳和头痛。 “包括疫苗在内的未来联合治疗应考虑通过降低抗原负荷来改善T细胞对抗原刺激的反应性药物的给药顺序，例如沉默RNA化合物或衣壳组装抑制剂，或通过抑制免疫检查点或调节T细胞代谢，随后通过疫苗接种进行T细胞和B细胞加强，“Boni及其同事总结道。

318大促的时候购买华为平板因皮套问题集体召回事件？ 318大促的时候购买华为平板因皮套问题集体召回事件？大家有没有遇到这问题，18号购买的，今天22号了，还没处理完。官方说是皮套有问题，说是1周内重新寄出，我第一次购买华为产品，体验非常非常非常不好！

宁河谷地区找同样被营地遗弃的伙伴。。。我是宁河谷地的，营地是佛系灬营地朋友都走了，就剩下我一个人了。。。不知道谁跟我同样的遭遇，要不要集中一下，都来我这里吧。。。。什么要求都没有，就是平时有个聊天的啊。。。。 ----风精灵

【宁河谷地】昔日的好友是否依然陪伴你左右。曾几何时，我们一起建立营地，一起为了升级营地而日夜肝材料。曾几何时，我们一起被BOSS虐，而一次次的被好友救起来。曾几何时，我们一起建设我们自己的家园。曾几何时，我们已好久不见。同居室友的房子只有我一个人居住，昔日室友种植的作物无人丰收。致所有一直在坚持没有退游的朋友，不管是肝帝还是佛系，希望能与你们再次的相遇。微信-安卓-宁河谷地-杀猪大会

我是家具工。。。。。我是家具工。。。。。谁有我坚强

电脑蓝屏常见代码，知道这些就能轻松解决问题了电脑的蓝屏和错误都会记录在里面：包括什么时间出现的；错误代码是什么；记录的很详细的。大家不妨打开看看再做判断,，不要盲目装系统！ 1.0x0000000A 此问题百分之八十是驱动冲突, 显卡和芯片组的问题偏多, 如果出现这个蓝屏代码, 建议进安全模式（电脑开机按F8）, 删除最近的更新和安装的显卡和主板驱动。解决步骤：第一步：咱们返回到电脑的桌面界面，然后右键点击桌面的计算机图标，选择下滑菜单中的管理选项。第二步：在打开的计算机管理界面中，依次点击左侧窗口中的事件查看器-管理事件的摘要，确定出现错误的驱动程序是哪个，确定出现故障的驱动之后，咱们手动将该驱动卸载掉就可以了。如果是电脑兼容性问题的话，咱们可以使用系统诊断工具进行检测，看看是否硬件和驱动程序与系统兼容的问题，之后重新对其兼容性进行设置即可。 2.0x0000001A 此问题大多是一些杂牌内存条热的货,换根内存绝对能解决。解决步骤：第一步：要排除硬件故障以及内存的故障，先从内存出发，在确保内存没有损坏的情况下，将内存拔下然后擦拭一下金手指，然后重新插上一般即可解决；第二步：如果是使用两条内存的话可以尝试拔掉一条内存试试看；第三步：如果还没有解决的话，就排查一下是否硬盘的故障，查看一下数据线是否出现问题，然后对硬盘进行格式化操作试试，另外如果是显卡损坏也可能导致； 3.0x0000007B 此问题是系统引导出错, 可以尝试更改硬盘模式, 或进 PE 里面修复系统引导,百分百有效!解决步骤：第一步：重启电脑，待出现开机画面后按快捷键F1、F2或Del键进入到bios启动项设置界面，通过键盘上的左右方向键将光标移动到“Advanced”，然后再按上下方向键选择“SATA Configuration”，按回车键确认，如第二步：随后会弹出一个模式选择窗口，在这里我们通过上下方向键移动光标选择“AHCI”模式，接着按回车键执行即可。第三步：完成以上两步操作后，只需按F10键保存更改的设置。当电脑重启再次进入系统加载画面后，我们会发现系统已经不再显示蓝屏错误代码0x000007B了。大多数遇上此蓝屏问题，都是由于bios设置中的硬盘模式与当前系统不符合所造成。 4.0x00000080 这个蓝屏代码出现说明你加过什么硬件设备或有外接 U 盘不兼容导致,拔掉外接设备,进入系统再插外接设备。 5.0x000000ed 此问题大多是硬盘问题,可以先进安全模式里面清理下磁盘碎片,如果连安全模式也进不去,肯定是硬盘问题(老硬盘此蓝屏代码偏多)。 6.0x0000007E 此蓝屏基本是内存问题,碰到的大多数都是更换内存解决的。7.0x000000BE 此蓝屏基本是软件问题,具体哪个软件不知道,开机以(最后一次正确的配置)进去基本可以解决问题。 8.0x00000012 遇到的比较多, 不知道什么问题, 开机以 (最后一次正确的配置) 进去基本可以解决问题。 9.0x000000B4 基本是独立显卡问题, 可以先到官网下个驱动安装试一下, 如果不行,拔掉显卡试试。解决方法：进入安全模式查看问题是否解决，如果可以，请升级最新的显卡驱动程序。 10.0x0000009C 此蓝屏基本是要在 windows 日志里面才能看到, 这个蓝屏是一闪而过的,电脑会循环重启,大多数都是换内存解决的

看到这里没有吧主，想入驻，我们有一个群，如果大家有问题可以加 QQ群：5947293 里面都是热心的电脑爱好者，咱们共同解决你们的问题

我是老校区99级的，请问谁有老校区的照片能发一些留念吗我是老校区99级的，请问谁有老校区的照片能发一些留念吗