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Aritoshi Hattori是日本医学领域著名的顺天堂医学院专注于磨玻璃结节肺腺癌的大家，应该说是国际上最早开展GGO研究的专家之一，他的观点激进又极富前瞻性，虽然很多没有纳入指南，但是他的论文每次都有新视角。
Prognosis of epidermal growth factor receptor-mutated stage I lungadenocarcinoma with radiologically solid features
表皮生长因子受体突变的I期实性特征腺癌预后
发表于2022年的European Journal of Cardio-Thoracic Surgery
（一）摘要
目的：表皮生长因子受体（EGFR）突变的预后作用仍存在争议，特别是在影像学实体瘤的早期肺腺癌中。我们通过EGFR突变状态评估了临床I期放射学浸润性肺腺癌的肿瘤预后。方法：在2008年至2013年期间，对463例手术切除的c-I期放射侵袭性数据，即进行EGFR突变分析的实性肺腺癌进行分析。采用多变量Cox回归分析评估肿瘤结果。采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验估计无复发生存期（RFS）。结果：共有229份（49%）样本存在EGFR突变型腺癌。总的来说，EGFR-突变体组和EGFR野生型组之间的5年RFS没有显著差异（67.3% vs 64.9%；P = 0.639）。然而，在临床T1c/T2a肿瘤亚群（n = 177）中，放射学上的纯实体肿瘤（P = 0.024）、EGFR-突变体（P = 0.027）和病理II/III期（P < 0.001）是RFS较差的显著预测因素。
此外，在c-T1c/T2a放射学纯实性肺腺癌亚群中，与EGFR野生型组相比，EGFR突变组的5年RFS略低（n = 134；34.9% vs 53.0%）。其中，EGFR突变体（P = 0.037）和病理II/III期（P = 0.011）对RFS恶化有独立且显著的预后。
结论：在I期放射学侵袭性肺腺癌中，EGFR突变阳性型与c-T1c/T2a放射学纯实体肿瘤亚群的复发风险增加相关。当考虑到EGFR突变在早期肺腺癌中的预后价值时，有必要根据GGO的存在对其进行分层。
（二）结果数据
基于EGFR突变状态的总体临床病理特征汇总，在229例（49%）I期实性肺腺癌中检测到EGFR突变。其中，与EGFR野生组相比，含有GGO成分的肺腺癌在EGFR突变组中的发生率明显更高（58% vs 36%；P < 0.001）。此外，组织学实体优势亚型的频率在研究组之间有显著差异。放射学纯实体肿瘤和病理阶段II或更高的疾病显著预测更糟糕的RFS，而EGFR突变状态并不与肿瘤的结果在整个人口c期我放射学固体
主导肺腺癌。2组研究组之间的5年RFS无显著差异（EGFR突变体67.3%，EGFR野生组64.9%），而EGFR突变组的5年OS显著优于EGFR突变组（EGFR-突变体83.2%，EGFR野生组74.2%）。
因此，除了部分实性腺癌（61%）病例中EGFR突变的频率高于纯实体瘤腺癌（39%）病例外，EGFR突变组中肿瘤大小更大（临床T1c/T2a疾病）的频率显著（P = 0.034）增高。当GGO成分的存在导致5年RFS分析时，差异无统计学意义；然而，放射学纯实体病变的5年RFS降低8%：EGFR突变82.2%，EGFR野生 81.8%；P = 0.928；[纯实体瘤]：EGFR突变47.5%，EGFR野生 55.5%；P = 0.219)。
基于EGFR突变存在的临床病理特征。其中，淋巴结受累（23% vs 39%，P%0.016）和病理II期或更晚期（34%或更晚期，P=48%）和局部复发率（11%对24%）在=c-T1c/T2a肺腺癌中明显更常见。因此，放射学上的纯实体瘤（P = 0.007）和EGFR突变阳性（P = 0.007）是病理淋巴结转移的独立显著预测因子。5年RFS无统计学意义；然而，与EGFR野生组相比，EGFR突变组的复发风险高出了10%以上（43.7% vs 57.6%；P = 0.159)。多变量Cox比例风险模型显示，放射学上的纯实体肿瘤（P = 0.024）和EGFR突变阳性肿瘤（P = 0.027）是RFS恶化的显著临床预测因子。
当生存分析仅限于c-T1c/ T2a放射学纯实性肺腺癌亚群（n = 134）的病例时，多变量Cox比例风险模型显示EGFR突变阳性状态（P = 0.037）是RFS恶化的一个重要的临床预测因子。因此，在具有纯实体瘤外观亚群的c-T1c/T2a中，EGFR-突变体组的5年RFS略低于EGFR-野生组（34.9%对53.0%；P = 0.062），且在c-T2a病变中差异显著（5年RFS：EGFR-突变体0%，EGFR-野生组61.8%；P = 0.008)。
EGFR最常见的突变亚型是第21外显子中的L858R（n=126[55%]），其次是第19外显子的缺失（n = 89 [39%]）。在14例（6%）病例中观察到罕见的轻微突变。结果，较大的CTR和淋巴管和血管侵犯，在第19外显子组中明显更频繁。5年RFS无显著差异；然而，第19外显子组较第21外显子组的生存率更低（61.4% vs 72.8%；P = 0.079）。关于肺癌复发，在整个I期放射学实体为主的肺腺癌队列中，132例（28.5%）复发（52例局部和80例远处）发生。78例患者复发后化疗，41例采用EGFR TKI。其中，基于局部-区域转移和远处转移中EGFR突变的存在，复发频率均不显著。当按c-T1c/T2a放射学纯实体肺腺癌亚群（n = 134）分层时，73例（54.5%）复发(28例，45/远），EGFR突变组的局部复发频率显著升高(18例（1.10%]vs10例[13.2%]；P = 0.012）；相比之下，EGFR突变组和EGFR野生组的远端复发略有差异24[4.4%]vs21[27.6%]。
（三）思考与讨论
EGFR基因突变与作为GGO成分的放射学特征之间的临床相关性。同时，EGFR突变被认为与肺腺癌的加速肿瘤进展有关。
在早期非小细胞肺癌病例中存在GGO成分，而显示GGO的肺癌被认为是一种不同的肿瘤类别[。在早期肺腺癌中，部分实性肿瘤和纯实性肿瘤之间的基线临床病理和肿瘤特征的显著差异，可能与癌变的根本机理差异有关。特别是，肺腺癌被认为是一个多步骤的线性进展，其中前体病变进展为原位腺癌，随后是浸润性腺癌，包括许多主要的贴壁生长病变。在这一级联反应中，我们推测EGFR突变与与GGO相关的肺腺癌患者的肿瘤生长加速密切相关。同时，一些纯溶样肿瘤预计将反映一种非线性进展，这将偏离新生侵袭性腺癌[。因此，与部分实体肿瘤相比，放射学上的纯实体肿瘤中EGFR突变阳性结果的频率可能通常较低。
然而，当EGFR突变的肺腺癌具有放射学纯实体瘤外观时，与EGFR野生型病变相比，它们可能会增强恶性程度。这种增强的原因可能是由于c-T1c/T2a纯实性肺腺癌亚群中淋巴结阳性累及或晚期病变频率的显著差异。对于这些肿瘤高危肿瘤，EGFR突变是更严重的RFS的独立预测因子，即EGFR突变的预后作用可能随着肿瘤进展而逆转。这些观察结果与之前通过病理或肿瘤微环境分析讨论EGFR突变的肺腺癌预后较差的报道部分一致。但目前的研究是根据手术切除前的临床数据证实了这些发现。在本研究中，我们阐明了c-T1c/T2a在放射学上的纯固体外观是EGFR突变的c-I期肺腺癌预后较差的危险因素。迄今为止，尚不清楚我们的发现是否影响未来的临床实践。
这些见解表明了新的治疗策略的必要性。首先，术前出现EGFR突变的患者，尽管术前薄片CT或术前薄片CT或PET/CT影像学评估证实淋巴结分期。接下来，虽然没有显示出统计学意义，但EGFR突变的亚组被认为在手术切除后显示出较高的局部复发。因此，主要的肺切除术和明确的淋巴结清扫是控制局部区域癌症的主要方法。另一个建议是一种新的手术治疗，结合使用EGFR TKIs的生物标志物引导的全身治疗。最近对EGFR突变肺腺癌的辅助或新辅助试验显示，EGFR TKIs]的无进展生存期得到改善。然而，根据我们的研究结果，EGFR突变的c-I期放射学T1c/T2a纯实性肺腺癌患者可能是新辅助治疗EGFR TKIs的下一个候选患者，以提高肿瘤的可切除性。
结论，在c-I期放射学浸润性肺腺癌中，EGFR突变阳性结果与纯固体外观的c-T1c/ T2a肺腺癌患者的复发风险增加相关。虽然需要进一步的研究来阐明术前EGFR状态的临床应用，但考虑到EGFR突变在早期肺腺癌中的预后价值，可能有必要根据GGO成分的存在对此类病例进行分层。
2023年04月09日 15点04分
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Prognosis of epidermal growth factor receptor-mutated stage I lungadenocarcinoma with radiologically solid features
表皮生长因子受体突变的I期实性特征腺癌预后
发表于2022年的European Journal of Cardio-Thoracic Surgery
（一）摘要目的：表皮生长因子受体（EGFR）突变的预后作用仍存在争议，特别是在影像学实体瘤的早期肺腺癌中。我们通过EGFR突变状态评估了临床I期放射学浸润性肺腺癌的肿瘤预后。方法：在2008年至2013年期间，对463例手术切除的c-I期放射侵袭性数据，即进行EGFR突变分析的实性肺腺癌进行分析。采用多变量Cox回归分析评估肿瘤结果。采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验估计无复发生存期（RFS）。结果：共有229份（49%）样本存在EGFR突变型腺癌。总的来说，EGFR-突变体组和EGFR野生型组之间的5年RFS没有显著差异（67.3% vs 64.9%；P = 0.639）。然而，在临床T1c/T2a肿瘤亚群（n = 177）中，放射学上的纯实体肿瘤（P = 0.024）、EGFR-突变体（P = 0.027）和病理II/III期（P < 0.001）是RFS较差的显著预测因素。
此外，在c-T1c/T2a放射学纯实性肺腺癌亚群中，与EGFR野生型组相比，EGFR突变组的5年RFS略低（n = 134；34.9% vs 53.0%）。其中，EGFR突变体（P = 0.037）和病理II/III期（P = 0.011）对RFS恶化有独立且显著的预后。
结论：在I期放射学侵袭性肺腺癌中，EGFR突变阳性型与c-T1c/T2a放射学纯实体肿瘤亚群的复发风险增加相关。当考虑到EGFR突变在早期肺腺癌中的预后价值时，有必要根据GGO的存在对其进行分层。
（二）结果数据
基于EGFR突变状态的总体临床病理特征汇总，在229例（49%）I期实性肺腺癌中检测到EGFR突变。其中，与EGFR野生组相比，含有GGO成分的肺腺癌在EGFR突变组中的发生率明显更高（58% vs 36%；P < 0.001）。此外，组织学实体优势亚型的频率在研究组之间有显著差异。放射学纯实体肿瘤和病理阶段II或更高的疾病显著预测更糟糕的RFS，而EGFR突变状态并不与肿瘤的结果在整个人口c期我放射学固体
主导肺腺癌。2组研究组之间的5年RFS无显著差异（EGFR突变体67.3%，EGFR野生组64.9%），而EGFR突变组的5年OS显著优于EGFR突变组（EGFR-突变体83.2%，EGFR野生组74.2%）。因此，除了部分实性腺癌（61%）病例中EGFR突变的频率高于纯实体瘤腺癌（39%）病例外，EGFR突变组中肿瘤大小更大（临床T1c/T2a疾病）的频率显著（P = 0.034）增高。当GGO成分的存在导致5年RFS分析时，差异无统计学意义；然而，放射学纯实体病变的5年RFS降低8%：EGFR突变82.2%，EGFR野生 81.8%；P = 0.928；[纯实体瘤]：EGFR突变47.5%，EGFR野生 55.5%；P = 0.219)。
基于EGFR突变存在的临床病理特征。其中，淋巴结受累（23% vs 39%，P%0.016）和病理II期或更晚期（34%或更晚期，P=48%）和局部复发率（11%对24%）在=c-T1c/T2a肺腺癌中明显更常见。因此，放射学上的纯实体瘤（P = 0.007）和EGFR突变阳性（P = 0.007）是病理淋巴结转移的独立显著预测因子。5年RFS无统计学意义；然而，与EGFR野生组相比，EGFR突变组的复发风险高出了10%以上（43.7% vs 57.6%；P = 0.159)。多变量Cox比例风险模型显示，放射学上的纯实体肿瘤（P = 0.024）和EGFR突变阳性肿瘤（P = 0.027）是RFS恶化的显著临床预测因子。
当生存分析仅限于c-T1c/ T2a放射学纯实性肺腺癌亚群（n = 134）的病例时，多变量Cox比例风险模型显示EGFR突变阳性状态（P = 0.037）是RFS恶化的一个重要的临床预测因子。因此，在具有纯实体瘤外观亚群的c-T1c/T2a中，EGFR-突变体组的5年RFS略低于EGFR-野生组（34.9%对53.0%；P = 0.062），且在c-T2a病变中差异显著（5年RFS：EGFR-突变体0%，EGFR-野生组61.8%；P = 0.008)。
EGFR最常见的突变亚型是第21外显子中的L858R（n=126[55%]），其次是第19外显子的缺失（n = 89 [39%]）。在14例（6%）病例中观察到罕见的轻微突变。结果，较大的CTR和淋巴管和血管侵犯，在第19外显子组中明显更频繁。5年RFS无显著差异；然而，第19外显子组较第21外显子组的生存率更低（61.4% vs 72.8%；P = 0.079）。关于肺癌复发，在整个I期放射学实体为主的肺腺癌队列中，132例（28.5%）复发（52例局部和80例远处）发生。78例患者复发后化疗，41例采用EGFR TKI。其中，基于局部-区域转移和远处转移中EGFR突变的存在，复发频率均不显著。当按c-T1c/T2a放射学纯实体肺腺癌亚群（n = 134）分层时，73例（54.5%）复发(28例，45/远），EGFR突变组的局部复发频率显著升高(18例（1.10%]vs10例[13.2%]；P = 0.012）；相比之下，EGFR突变组和EGFR野生组的远端复发略有差异24[4.4%]vs21[27.6%]。
（三）思考与讨论
EGFR基因突变与作为GGO成分的放射学特征之间的临床相关性。同时，EGFR突变被认为与肺腺癌的加速肿瘤进展有关。
在早期非小细胞肺癌病例中存在GGO成分，而显示GGO的肺癌被认为是一种不同的肿瘤类别[。在早期肺腺癌中，部分实性肿瘤和纯实性肿瘤之间的基线临床病理和肿瘤特征的显著差异，可能与癌变的根本机理差异有关。特别是，肺腺癌被认为是一个多步骤的线性进展，其中前体病变进展为原位腺癌，随后是浸润性腺癌，包括许多主要的贴壁生长病变。在这一级联反应中，我们推测EGFR突变与与GGO相关的肺腺癌患者的肿瘤生长加速密切相关。同时，一些纯溶样肿瘤预计将反映一种非线性进展，这将偏离新生侵袭性腺癌[。因此，与部分实体肿瘤相比，放射学上的纯实体肿瘤中EGFR突变阳性结果的频率可能通常较低。
然而，当EGFR突变的肺腺癌具有放射学纯实体瘤外观时，与EGFR野生型病变相比，它们可能会增强恶性程度。这种增强的原因可能是由于c-T1c/T2a纯实性肺腺癌亚群中淋巴结阳性累及或晚期病变频率的显著差异。对于这些肿瘤高危肿瘤，EGFR突变是更严重的RFS的独立预测因子，即EGFR突变的预后作用可能随着肿瘤进展而逆转。这些观察结果与之前通过病理或肿瘤微环境分析讨论EGFR突变的肺腺癌预后较差的报道部分一致。但目前的研究是根据手术切除前的临床数据证实了这些发现。在本研究中，我们阐明了c-T1c/T2a在放射学上的纯固体外观是EGFR突变的c-I期肺腺癌预后较差的危险因素。迄今为止，尚不清楚我们的发现是否影响未来的临床实践。
这些见解表明了新的治疗策略的必要性。首先，术前出现EGFR突变的患者，尽管术前薄片CT或术前薄片CT或PET/CT影像学评估证实淋巴结分期。接下来，虽然没有显示出统计学意义，但EGFR突变的亚组被认为在手术切除后显示出较高的局部复发。因此，主要的肺切除术和明确的淋巴结清扫是控制局部区域癌症的主要方法。另一个建议是一种新的手术治疗，结合使用EGFR TKIs的生物标志物引导的全身治疗。最近对EGFR突变肺腺癌的辅助或新辅助试验显示，EGFR TKIs]的无进展生存期得到改善。然而，根据我们的研究结果，EGFR突变的c-I期放射学T1c/T2a纯实性肺腺癌患者可能是新辅助治疗EGFR TKIs的下一个候选患者，以提高肿瘤的可切除性。
结论，在c-I期放射学浸润性肺腺癌中，EGFR突变阳性结果与纯固体外观的c-T1c/ T2a肺腺癌患者的复发风险增加相关。虽然需要进一步的研究来阐明术前EGFR状态的临床应用，但考虑到EGFR突变在早期肺腺癌中的预后价值，可能有必要根据GGO成分的存在对此类病例进行分层。