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这是一篇非常有价值的新论文，针对磨玻璃肺结节进行了系统的阐述，很多最新的表述均与戴神的科普吻合，值得一读。来自国家癌症中心、医科院肿瘤医院毛友生团队。
王帅博, 毛友生. 肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(2):123-129.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200506-00418
（一）关于磨玻璃肺结节的检出率和肺癌检出率不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一和性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%~2.1%。韩国的回顾性队列研究显示，在12 176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中，1 218人(10.0%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%，仅占筛查总人数的0.4%；在16 631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2 318人(13.9%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%，占筛查总人数的0.9%。2007—2012年对中国医学科学院肿瘤医院4 690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，3 127例(66.7%)检出至少1个非钙化结节，基线检出肺癌26例(0.6%)，其中Ⅰ期肺癌19例。734例GGN检出者的2 083个GGN接受0.5~40个月随访，其中1 900个(91.2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失。对2012—2018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8 392名职工中，171人(2.0%)检出GGN，其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%)，非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和1.4%)。上海交通大学附属胸科医院对3 512名45~70岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)检出GGN，在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌。
（二）GGN随诊中发展变化自2008年至今，已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数pGGN或实性成分<5 mm的PSN在5~10年的观察期内进展缓慢。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：(1)实性成分较基线至少增加2 mm；(2)总平均直径增加至少2 mm；(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，<6 mm微结节的检出率为1.2%~2.6%，从影像学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年。多项回顾性研究表明，行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为21.0%、26.3%和78.2%。pGGN观察5年增长的百分比为9.8%~51.6%。非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为23.6%，观察4年以上增长的百分比为26.3%~48.0%。浸润性PSN观察2~3年增长的百分比为19.7%~26.9%。稳定3年以上的PSN 6年内增长的百分比为3.3%，稳定5年以上的PSN 10年内增长的百分比为2.1%~13.0%。
（三）GGN随访周期及磨玻璃的进展速度研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好，但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关。孤立性pGGN预后最好，因此目前多数指南推荐对pGGN的随访间隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访间隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN、影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤，应及时手术治疗。多中心研究显示，胸部CT肺窗出现>8 mm的实性成分或纵隔窗出现>6 mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关。日本的一项单中心回顾性研究表明，纵隔窗实性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)<8 mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变。另外，病理学在浸润程度上将5 mm作为MIA与IA的分界。因此，早期肺癌筛查指南将5 mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将6~8 mm作为PSN后续筛查方式的分界值。
（四）手术介入时机的相关研究：目前，关于GGN随访过程中手术介入的最佳时机尚无明确定论，主要指南推荐手术干预的标准见表1。JCOG0201探索性亚肺叶研究证实，pGGN<3 cm，PSN CTR<50%，异质性GGN<2 cm且CTR<25%，是非浸润性GGN的影像标准。基于此，在大多数研究中，将初诊浸润性GGN、PSN中实性成分>2 mm的改变作为手术干预的重要指标；影像学上，胸部CT纵隔窗出现>6 mm的实性成分或实性成分面积逐渐增大，均为推荐手术干预的因素。从病理学角度来看，在AIS和MIA阶段进行手术，患者的5年生存率可达到98%以上，但发展到IA阶段再进行手术，则可能面临隐匿性淋巴结转移等风险。基于此，部分学者建议，对影像学预测为AIS和MIA的患者可进行手术干预。但影像学预测能否准确诊断浸润前腺癌仍是有待解决的问题，选择在浸润前期进行手术还是在IA早期进行手术，仍将在一段时期内存在争议。另外，手术时机的选择还需要兼顾患者的身体状况、心理状态和社会角色等因素。目前，评估早期手术与延期手术的获益和风险是探索手术时机的重要方向。韩国的一项前瞻性研究显示，对于影像学非浸润性GGN(实性成分≤5 mm)，立即手术与延迟手术(随访至GGN增长)患者的无复发生存时间和总生存时间无明显差异，延迟手术对患者长期生存的影响较小。Kuroda等的回顾性研究表明，持续随访观察2年以上的GGN患者有较好的预后，但对于CTR>50%或癌胚抗原异常的患者，及时手术可能带来潜在的生存获益。基于NCDB数据库中39 995例Ⅰ期浸润性肺腺癌患者的分析显示，诊疗间隔>8周患者的合并症评分和分期上升比例更高，中位生存时间较短。Kobayashi等对96例CTR≥50%患者(104个GGN)的术前影像学和基因检测结果进行了回顾性分析，进展的GGN中有90%存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变，而保持稳定的GGN中仅有20%出现EGFR突变。值得注意的是，在实性成分占比较高的亚实性结节中，EGFR等基因突变率更高。这提示合理手术介入时机的把握重点在于对GGN影像学浸润性和肿瘤标志物的评估，同时还要综合考虑患者的年龄与合并症、切除后的生存获益、继续随访观察面临的风险、疾病进展与常见基因突变间的关联等多方面的因素。
（五）GGN临床分期的再研究和精细化为优化GGN诊疗，日本学者Hattori等对第9版TNM分期系统提出建议，建议将pGGN归为cTis；PSN无论实性成分大小均归为cT1a；SN长径为1~10 mm归为cT1a，长径为10~20 mm归为cT1b，长径为21~30 mm归为cT1c。这一建议的关键在于将pGGN的分期前移，避免对pGGN进行过多手术干预，而将PSN视为一个整体，不强求在影像学上区分出cT1mi，弱化了cT1mi的临床应用。该建议符合以远期生存为指导思想，不增添冗余分层的分期策略。将PSN均归为cT1a的循证依据是，有磨玻璃影成分的PSN与无磨玻璃成分的SN间患者长期生存有显著差异，磨玻璃影或许是一种保护性成分。这种探索性分期方法是否适合临床，仍需进一步研究。注：这里是淡化微浸润的分期，而强化纯磨玻璃就归类于原位，而将混磨玻璃都归类1a1.
（六）GGN诊疗中的困惑GGN表现多样、成分复杂，并存在潜在的遗传倾向性，因此在其诊治中存在许多的困惑。既往国内外的临床研究只注重于探索早期腺癌的最佳手术方式，而基于我国人群开展的GGN自然发展变化规律和诊治策略的大型队列研究较少。发现GGN后，应如何进行合理的随访和风险评估，怎样把握合适的手术时机，仍缺乏有力的临床循证医学证据和临床共识。因此，关于影像学评估浸润程度的方法、实用的临床分期、合适的手术介入时机、恰当的手术切除范围、高危临床和病理风险因素及风险预测模型等的进一步探索，仍是今后GGN的重要研究方向。
2023年02月19日 05点02分
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王帅博, 毛友生. 肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(2):123-129.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200506-00418
（一）关于磨玻璃肺结节的检出率和肺癌检出率不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一和性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%~2.1%。韩国的回顾性队列研究显示，在12 176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中，1 218人(10.0%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%，仅占筛查总人数的0.4%；在16 631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2 318人(13.9%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%，占筛查总人数的0.9%。2007—2012年对中国医学科学院肿瘤医院4 690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，3 127例(66.7%)检出至少1个非钙化结节，基线检出肺癌26例(0.6%)，其中Ⅰ期肺癌19例。734例GGN检出者的2 083个GGN接受0.5~40个月随访，其中1 900个(91.2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失。对2012—2018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8 392名职工中，171人(2.0%)检出GGN，其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%)，非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和1.4%)。上海交通大学附属胸科医院对3 512名45~70岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)检出GGN，在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌。
（二）GGN随诊中发展变化自2008年至今，已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数pGGN或实性成分<5 mm的PSN在5~10年的观察期内进展缓慢。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：(1)实性成分较基线至少增加2 mm；(2)总平均直径增加至少2 mm；(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，<6 mm微结节的检出率为1.2%~2.6%，从影像学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年。多项回顾性研究表明，行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为21.0%、26.3%和78.2%。pGGN观察5年增长的百分比为9.8%~51.6%。非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为23.6%，观察4年以上增长的百分比为26.3%~48.0%。浸润性PSN观察2~3年增长的百分比为19.7%~26.9%。稳定3年以上的PSN 6年内增长的百分比为3.3%，稳定5年以上的PSN 10年内增长的百分比为2.1%~13.0%。
（三）GGN随访周期及磨玻璃的进展速度研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好，但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关。孤立性pGGN预后最好，因此目前多数指南推荐对pGGN的随访间隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访间隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN、影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤，应及时手术治疗。多中心研究显示，胸部CT肺窗出现>8 mm的实性成分或纵隔窗出现>6 mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关。日本的一项单中心回顾性研究表明，纵隔窗实性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)<8 mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变。另外，病理学在浸润程度上将5 mm作为MIA与IA的分界。因此，早期肺癌筛查指南将5 mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将6~8 mm作为PSN后续筛查方式的分界值。
（四）手术介入时机的相关研究：目前，关于GGN随访过程中手术介入的最佳时机尚无明确定论，主要指南推荐手术干预的标准见表1。JCOG0201探索性亚肺叶研究证实，pGGN<3 cm，PSN CTR<50%，异质性GGN<2 cm且CTR<25%，是非浸润性GGN的影像标准。基于此，在大多数研究中，将初诊浸润性GGN、PSN中实性成分>2 mm的改变作为手术干预的重要指标；影像学上，胸部CT纵隔窗出现>6 mm的实性成分或实性成分面积逐渐增大，均为推荐手术干预的因素。从病理学角度来看，在AIS和MIA阶段进行手术，患者的5年生存率可达到98%以上，但发展到IA阶段再进行手术，则可能面临隐匿性淋巴结转移等风险。基于此，部分学者建议，对影像学预测为AIS和MIA的患者可进行手术干预。但影像学预测能否准确诊断浸润前腺癌仍是有待解决的问题，选择在浸润前期进行手术还是在IA早期进行手术，仍将在一段时期内存在争议。另外，手术时机的选择还需要兼顾患者的身体状况、心理状态和社会角色等因素。目前，评估早期手术与延期手术的获益和风险是探索手术时机的重要方向。韩国的一项前瞻性研究显示，对于影像学非浸润性GGN(实性成分≤5 mm)，立即手术与延迟手术(随访至GGN增长)患者的无复发生存时间和总生存时间无明显差异，延迟手术对患者长期生存的影响较小。Kuroda等的回顾性研究表明，持续随访观察2年以上的GGN患者有较好的预后，但对于CTR>50%或癌胚抗原异常的患者，及时手术可能带来潜在的生存获益。基于NCDB数据库中39 995例Ⅰ期浸润性肺腺癌患者的分析显示，诊疗间隔>8周患者的合并症评分和分期上升比例更高，中位生存时间较短。Kobayashi等对96例CTR≥50%患者(104个GGN)的术前影像学和基因检测结果进行了回顾性分析，进展的GGN中有90%存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变，而保持稳定的GGN中仅有20%出现EGFR突变。值得注意的是，在实性成分占比较高的亚实性结节中，EGFR等基因突变率更高。这提示合理手术介入时机的把握重点在于对GGN影像学浸润性和肿瘤标志物的评估，同时还要综合考虑患者的年龄与合并症、切除后的生存获益、继续随访观察面临的风险、疾病进展与常见基因突变间的关联等多方面的因素。
（五）GGN临床分期的再研究和精细化为优化GGN诊疗，日本学者Hattori等对第9版TNM分期系统提出建议，建议将pGGN归为cTis；PSN无论实性成分大小均归为cT1a；SN长径为1~10 mm归为cT1a，长径为10~20 mm归为cT1b，长径为21~30 mm归为cT1c。这一建议的关键在于将pGGN的分期前移，避免对pGGN进行过多手术干预，而将PSN视为一个整体，不强求在影像学上区分出cT1mi，弱化了cT1mi的临床应用。该建议符合以远期生存为指导思想，不增添冗余分层的分期策略。将PSN均归为cT1a的循证依据是，有磨玻璃影成分的PSN与无磨玻璃成分的SN间患者长期生存有显著差异，磨玻璃影或许是一种保护性成分。这种探索性分期方法是否适合临床，仍需进一步研究。注：这里是淡化微浸润的分期，而强化纯磨玻璃就归类于原位，而将混磨玻璃都归类1a1.
（六）GGN诊疗中的困惑GGN表现多样、成分复杂，并存在潜在的遗传倾向性，因此在其诊治中存在许多的困惑。既往国内外的临床研究只注重于探索早期腺癌的最佳手术方式，而基于我国人群开展的GGN自然发展变化规律和诊治策略的大型队列研究较少。发现GGN后，应如何进行合理的随访和风险评估，怎样把握合适的手术时机，仍缺乏有力的临床循证医学证据和临床共识。因此，关于影像学评估浸润程度的方法、实用的临床分期、合适的手术介入时机、恰当的手术切除范围、高危临床和病理风险因素及风险预测模型等的进一步探索，仍是今后GGN的重要研究方向。
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