TCE：聚焦DLL3靶点，有望重塑SCLC治疗新格局
　　TCE类药物因能直接招募T细胞杀伤肿瘤且无需抗原呈递，成为近年研发热点。其通过双特异性抗体同时结合肿瘤抗原（如CD19、DLL3）与T细胞表面CD3，搭建免疫系统与肿瘤细胞的桥梁，直接激活T细胞精准杀瘤。
　　DLL3作为抑制性Notch配体，在85%的小细胞肺癌（SCLC）细胞表面高表达，而在正常组织中表达量极低。同时，DLL3是神经内分泌肿瘤的起源特异性标志物，使其成为SCLC治疗的理想靶点，也适合开发TCE类药物。
　　目前针对SCLC的TCE药物研发主要聚焦DLL3靶点。安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab已经获批，国内外多款DLL3靶向TCE药物处于临床研发阶段。

DLL3/CD3 TCE：Tarlatamab
　　2024年5月，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为首个获批用于SCLC的DLL3靶向TCE双抗。该药物2024年全球销售额达1.15亿美元，2025年第一季度销售为0.81亿美元。
　　关键性研究III期研究DeLLphi-301数据显示，对于三线以上SCLC患者，Tarlatamab（10mg/100mg）的客观缓解率（ORR）分别为40%和32%，中位无进展生存期（mPFS）分别为4.9个月和3.9个月。
　　另外，Tarlatamab还在ES-SCLC二线患者中开展了临床III期试验（DELLphi-304研究），结果显示，中位总生存期（OS）较化疗组延长5.3个月（13.6个月vs8.3个月），mPFS延长1个月（5.3个月vs4.3个月）。
　　此外，安进正开展DeLLphi-305研究，探索Tarlatamab联合度伐利尤单抗用于一线ES-SCLC维持治疗的潜力。
　　尽管Tarlatamab在美国获批用于治疗二线ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但其在疗效、安全性及给药便利性方面仍有显著提升空间。以10mg剂量组为例，3级及以上治疗不良事件发生率达58%，其中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为49%，免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）发生率为7%。DLL3/CD3 TCE：Tarlatamab
　　2024年5月，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为首个获批用于SCLC的DLL3靶向TCE双抗。该药物2024年全球销售额达1.15亿美元，2025年第一季度销售为0.81亿美元。
　　关键性研究III期研究DeLLphi-301数据显示，对于三线以上SCLC患者，Tarlatamab（10mg/100mg）的客观缓解率（ORR）分别为40%和32%，中位无进展生存期（mPFS）分别为4.9个月和3.9个月。
　　另外，Tarlatamab还在ES-SCLC二线患者中开展了临床III期试验（DELLphi-304研究），结果显示，中位总生存期（OS）较化疗组延长5.3个月（13.6个月vs8.3个月），mPFS延长1个月（5.3个月vs4.3个月）。
　　此外，安进正开展DeLLphi-305研究，探索Tarlatamab联合度伐利尤单抗用于一线ES-SCLC维持治疗的潜力。
　　尽管Tarlatamab在美国获批用于治疗二线ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但其在疗效、安全性及给药便利性方面仍有显著提升空间。以10mg剂量组为例，3级及以上治疗不良事件发生率达58%，其中细胞因子释放综合征（CRS）发生率为49%，免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）发生率为7%。

CD3/CD3/DLL3 TCE：ZG006
　　泽璟制药开发的ZG006是全球首个靶向DLL3的三特异性T细胞衔接器。该药通过两个抗DLL3端结合肿瘤细胞表面不同表位，抗CD3端结合T细胞，强化肿瘤细胞与T细胞的相互作用，实现高效杀伤。临床前研究显示，ZG006在小鼠肿瘤模型中展现显著肿瘤抑制作用，部分小鼠肿瘤完全消退。
　　目前，该药国内处于三线SCLC的II期临。2025年ASCO年会公布的单药II期剂量扩展研究结果显示，10mg和30mg组ORR分别为62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分别为70.8%和66.7%，且在DLL3低表达及基线脑转移患者中均表现出良好抗肿瘤活性。两组整体耐受性良好，未发生因治疗中出现的不良事件（TEAE）导致的永久停药。
ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，有望用于治疗多种实体瘤。
　　ZG005拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用，既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。
　　在第27届中国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会上，研究人员公布了ZG005治疗晚期实体瘤受试者的I/II期临床试验（ZG005-001）初步结果。
　　截至2024年8月6日，共入组了46例晚期宫颈癌患者，其中，87%的患者既往曾接受过至少一线抗肿瘤药物系统治疗，28%的患者既往使用过免疫检查点抑制剂。
　　在36例疗效可评估的宫颈癌患者（3mg/kg组1例、10mg/kg组20例、20mg/kg组15例）中，2例获得完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），15例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达到38.9%，疾病控制率（DCR）达到80.6%。
　　在接受ZG005 20mg/kg剂量的15例宫颈癌患者（其中4例对免疫检查点抑制剂耐药）中，1例CR，7例PR，ORR为53.3%，DCR达到86.7%；在接受ZG005 20mg/kg剂量的二线及以上且免疫检查点抑制剂初治的11例宫颈癌患者中，ORR和DCR可分别达66.7%和100.0%。
　　在安全性方面，绝大多数（72.2%）治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级。最常见的TRAEs为实验室指标异常，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等。
　　综上所述，ZG005呈现出良好的耐受性、安全性及突出的抗肿瘤疗效，其中在接受20mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中的疗效尤为显著，且现有结果显示出ZG005与其他治疗方案联合应用的潜力。

试验题目：
　　　ZG006 联合ZG005用于晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的 Ib/II 期研究
适应症：
神经内分泌癌
单臂试验组：ZG006联合ZG005（IB期）
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