关注有机化学方向文献的同学应该会注意到，在2018年年底到2019年年初的几个月间，在JACS上出现了三篇目标完全相同的完全合成文章。分别来自于John Wood (Baylor), Phil Baran (Scripps), 和Corinna Schindler (UMich) 的小组，这三篇文章讲述了他们分别对于Herquline B 和C 全合成的研究。本文将对这三篇文章进行一些分析。对于一些少见的反应也有讲解，常见的反应我回简单的说一下名字或是机理，剩下的留给读者思考。有意思的一些地方我也会点出或是会留给读者思考

在开始全合成的分析之前，我们先看一下HerqulineB和C到底是什么。在1979年和1996年，HerqulineA 和B被日本的Omura组从土壤样本中被分离出来，两种物质都被发现可以抑制血小板的凝聚，同时Herquline A还对于流感病毒的复制有抑制作用。对于Herquline A，X-Ray结构被确定，所以立体化学被完全解决。
但是对于Herquline B，具体的结构一直没有被确定，尤其是C11和C11a两个碳原子的立体化学成为了历史遗留问题。在2016年，Tang对于“herquline B”的生物合成做了研究，并把“herquline B”的绝对立体化学确定了。我们马上就会看到，在John Wood的研究中，这个“herquline B”并不是真正的herquline B，而是一种在弱碱性条件下可以转化为herquline B的一种新的Herquline – Herquline C。三种Herquline的结构如下（来自Corinna Schindler的文章）。在生物中，几种herquline都是以酪氨酸为起点合成的。大家从直接观察分子的结构也可以看出，Herquline都是两个酪氨酸分子被连接然后还原的产物。
三篇文章：JACS 2019 141 29-32
JACS 2019 141 25-28
JACS 2019 141 3409-3413

首先我们看Baran的，因为他的路程最短，同时也可以展示在Herquline的全合成上的挑战，有助于理解Wood和Schindler所采用的相对不那么直接的路线。
Baran的全合成路线如下
Baran的逆合成分析紧贴生物合成的路线，最后把Herquline拆成两个酪氨酸。基本上这条线路就是先把酪氨酸连起来，然后看看怎么才能还原成最终产物（肯定试验了很多不同的步骤顺序）。所以，两个酪氨酸分子之间用经典肽键形成反应HATU在碱的帮助下相连。下一步是二酮哌嗪(Diketopiperazine,DKP) 核心的合成。引用一个1981年的论文，Baran组用酸催化了这个反应，不难想象酸是如何去保护了Boc基团同时引导一个氨对另一个酰基的进攻。
下一步一个关键的反应，两个芳基的Suzuki偶联。最常见的交叉偶联反应当然是一个亲和部分和一个亲电部分的连接，但是这次，想要连接两个碘化苯，有几种可能的解决方案，一种是Ullmann类型的还原偶联，或是先将其中的一个转化为亲核基团。幸运的是，类似的反应在非常相似的情况下已经被优化了（具体的说，是在Schindler组和其他一个组之前的Mycocyclosin的合成中，类似的反应已经被使用了，而Schindler的文章中也提到，这是她尝试合成Herquline的一大动力）。所以，在同一步内，通过混合Pd催化剂和B2Pin2，Baran组实现了Miyaura Borylation （宫浦硼基化，将一个碘转变成硼酸/酯）和Suzuki Coupling（铃木偶联）。

到此为止，所有的最终自然产物中的碳原子都已经被集齐了，剩下的就是对于DKP和两个苯环的还原了。我们知道，对于苯环的常见还原反应除了选择性极差的催化加氢（常常不能停留在烯烃），就只剩下Birch还原了。对于DKP的还原看似只是对于两个氨基的还原，但是挑战也是存在的。Baran组，经过反复试验，确定了最终的还原的顺序。首先，第一个Birch反应，使用Li和TFE（三氟乙醇），还原了其中的一个苯环。三氟乙醇是多种尝试过的醇中，唯一一个给出正确的区域选择性的质子来源（其他的给出另一种区域异构体，双键在现在苯环单键的位置，或是根本就没有反应）。更奇怪的是，反应的区域选择性还和DKP上的取代基有关系。

接下来对于DKP的还原，Baran组尝试的多种负氢还原剂都不能很好地还原这个DKP（一团糟的产物，或是只有一个羰基被还原）。最后，有机金属化学“三个B”之一的Brookhart和天才中国学生 Chen Cheng报道的Ir-催化的硅烷还原反应成为了最好的反应条件。这个反应有兴趣的读者可以自己尝试画一下反应机理。提示：反应负氢来源于[Ir]-H。

有人可能会想，如果首先还原DKP会出现什么呢？经试验，直接在第三步的产物上进行Brookhart的还原会产生不稳定的中间体。
下一步就是对最后一个苯环的还原了。经过多次尝试之后，在第五步的产物上直接进行还原被证明非常费劲。直接Birch还原会导致对于已经被还原的苯环上的双键被继续还原。事实是，对于联苯的Birch还原，很少能保证对于两个苯环平均的还原。
最后，Baran组决定先用Glycol保护替换掉MethylEnol Ether 的保护，这样可以去掉一个双键，同时减小分子内的张力。果然，这下Birch可以如愿进行了，但是这也是一个特别具体的条件：tBuOH必须被使用，否则又是一团糟的东西。。。
在酸性条件下，两个酮的保护基被去掉，在碱性条件下，Herquline C被转变成herquline B。到此，Baran的合成全部结束。

喜翻儿

前排支持

John Wood，身为Brian Stoltz和Sarah Reisman的老师，实力还是相当可以的。
他的文章其实是最先被接受的。他的合成线路如下(JACS,2019, 141, 25-28)

可以看出，Wood教授也作出了类似Baran的逆合成分析，将分子拆成两个酪氨酸。首先，两个酪氨酸同样是在HBTU和碱的作用下被连起来。和Baran不同的是,Wood选择了先连起两个苯环，将他们还原，然后再合成DKP的顺序。这主要是因为Wood看到了很多之前尝试合成Herquline的人在DKP被合成之后再芳环的还原上有很大的问题。确实，因为Herquline内分子的张力非常大，而在这样复杂的条件下，连LAH的还原都没法保证，更别说Birch还原了（Baran组也确实遇到了这样的问题，但是他们是Baran组，所以。。。）。
同样的，Miyaura-SuzukiCoupling将两个芳环连起来，和Baran的基本条件都一样。
然后我们注意一下Wood是怎么构建左边这个还原的苯环的结构的。首先，PIDA对于苯环进行一个氧化形成10。PIDA就是二乙酸碘苯，常用作酚的氧化。紧接着，L-selectride做一个1,4还原，SmI2还原踢掉甲氧基。值得一提的是，这个SmI2还原给出了正确的立体化学，而这时完全没有被预测的，所以是全靠运气lol。到此，这个六元环的不饱和和氧化结构被实现。

这时，Wood以为自己得到了Herquline B。确实，这个分子和Tang所报道的”Herquline B”一切数据都一致。现在我们需要注意，Wood一开始合成的目标是Herquline A。他们注意到Tang报道了这个”Herquline B”可以再弱碱条件下自发转化成Herquline A. 跟着Tang所报道的步骤，在pH8.0下，Wood组观察到了新的产物，但不幸的是，这并不是Herquline A。
这时，他们却发现Tang的”Herquline B”数据和他们自己的数据虽然一致，但是并不能和Omura的天然产物吻合。。。但是幸运的是，在pH8.0下所观测到的产物和Omura所报道的Herquline B一致。于是，Wood最终解释了Tang和Omura的数据的出入（有兴趣的可以自己看Wood的论文，主要是因为Herquline A 和B在HPLC上有非常相似的表现，导致Tang没有分清），并成功的确定了Herquline B的结构，而Tang所分离的，其实是一种新的Herquline，Herquline C
总体看下来，Wood的合成没有Baran那么直接，而Baran肯定不会接受自己的学生做出像Wood这样的合成。毕竟又是氧化又是还原，上下波动太大。不过确实，少了很多对于一个瓶颈步骤的反复尝试，在总体流畅性和学生的合成体验上可能比Baran的学生好很多。。。

最后我们来看Schindler的合成。Corinna Schindler是密歇根大学安娜堡分校的教授，前几年曾经在羰基-烯烃复分解反应尚有不小的突破，这次挑战全合成，可以说主要是因为早期在Mycocyclosin合成上的成功。另外，她丈夫是Corey Stephenson，Photoredox有机催化的开创者之一...
总体来看，她的合成和Baran的思路很相似，但是有意思的是，她的合成中出现了连续三部和Wood合成中的完全一样的反应。由于大家已经看了两个合成了，我就挑几个有意思的反应来讲就行了。

首先我们看到前四步大家应该没有任何问题理解了。第五步还是有点意思的。如果说BCl3你可能会想到是用来去掉醇的甲基保护基的，但是在这里它被用来去掉了一个苄基保护基。
接下来三步，反正我看到的时候是笑了，和John Wood对于这个环的处理完全一样。。对于DKP的还原也是一个相当厉害的反应，堪比Brookhart的那个。机理上应该相似，原作的论文也没有很多机理的研究。
剩下的，Schindler要做Birch还原了！但是她的运气好像比Wood和Baran都差多了。
这真是太糟糕了。他们在23和25上都不能理想的进行Birch还原。。。未保护的酮会被直接还原，同时注意25和Baran的12号中间体只差了一个氮原子上的苄基。另外Schindler组好像从来就不想用Li来做还原。我没想明白这是为啥，为啥25不还原，为啥他们不用Li，所以如果有人能想明白，我愿意听听。

但是他们想出来的解决方案也是不错的。他们认为，如果有一个能在近距离提供质子的基团，这个想法在之前也有人展示过(J.Chem. Soc. Chem. Commun, 1982, 1206)
于是，NaBH4的还原给出24,成功的Birch还原给出31. 去保护，然后Swern氧化，去苄基之后给出了Herquline C。