（二）基因印刻与天使综合征
天使综合征与Ube3a 基因
天使综合征，又称安格曼综合征(Angelman syndrome)，是一种从儿童时期发病的严重发育性疾病。天使综合征的发病率约为1/15 000，患者有癫痫、发育迟缓、语言发育障碍及运动障碍等严重的症状，但是常常面露笑容，显示出天使般的神态，因此被称为天使综合征。1965年英国儿科医生Harry Angelman首先发现并系统性地描述了这种疾病，这种疾病因此得名。科研工作者和医生对这种严重的疾病的病因进行了数十年的研究，发现仿佛是遗传性的病因，但是好像又不遵循经典的孟德尔定律的遗传法则。研究者发现，只有患儿携带从母亲那里遗传来的基因突变的时候，才会患病，这究竟是为什么呢？
时光又回到了“自闭症的生物化学”的第一篇[1]中提到的发现MeCP2的1993年，当时美国国立肿瘤研究所的Peter Howley博士的实验室发现了一种人类乳头瘤病毒发病的奇特机制[2,3]。当乳头瘤病毒HPV-16感染人类宿主细胞后，病毒携带的蛋白质E6会招募宿主本身的一种蛋白质——E6相关蛋白(E6-associated protein, E6AP)，进而将重要的抑癌蛋白p53进行降解，宿主细胞因而失去抵抗能力，被病毒感染以后发生异常扩增而导致疾病。这种病毒依赖“内奸”来关闭宿主防御能力的机制真是聪明极了，一定是病毒与宿主在漫长进化过程中相互斗争的成果。
研究者将这个宿主内的“内奸”基因克隆出来，将其命名为E6AP基因。接下来，在贝勒医学院从事医学遗传学研究的Arthur Beaudet博士发现这个基因所属的染色体区段很可能与天使综合征有关，而且，这个基因位于15号染色体的长臂上(15q11-13)，这个区段有个非常独特的特性，即位于这个区段上的基因，是被做了特殊印记的，生物学上称作“基因印刻(gene imprinting)”[4]。研究者接着用人类遗传学的研究方法发现E6AP基因的突变确实是导致天使综合征的罪魁祸首[5,6]。
让我们在下一小节介绍基因印刻，先说说这个基因编码的蛋白质。E6AP基因编码的蛋白质也非常重要，属于细胞的回收站——泛素化蛋白酶体的核心组分之一。
细胞的蛋白质回收工厂——蛋白酶体
生物体内的蛋白质主要通过两种途径发生降解：泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径。蛋白质降解不仅仅是垃圾处理(清理失活的蛋白质)，并且也是细胞进行正常生理活动所需要的，比如细胞周期的进行与免疫应答等等。
泛素(ubiquitin)是一种广泛存在于真核生物中的小分子蛋白质，只含有76个氨基酸残基，在进化中高度保守。在泛素-蛋白酶体途径中，存在3种主要的酶——E1、E2和E3。E1与E2负责将泛素蛋白进行活化与转移准备，而E3(泛素连接酶)则负责将活化的泛素连接到即将被降解的蛋白质上(图1)[7]。这样被标记好的蛋白质就被送到细胞的蛋白质回收再利用工厂，进行分解反应。人体细胞中存在2种E1、至少25种E2、以及超过300种E3，泛素化修饰过程中对底物蛋白质的特异性识别就是由众多的E3完成的。
这个“内奸”基因E6AP编码的蛋白质，就是一个重要的E3蛋白，因此E6AP又得到了另外一个名字——泛素蛋白连接酶3A(Ubiqutin-protein ligase 3A, Ube3a)。这个“内奸”基因编码的蛋白质在没有外敌入侵的时候，老老实实并不做坏事；但是在病毒入侵的时候，却帮助病毒干掉了细胞的守卫——抑癌基因p53，导致机体的细胞异常增殖而产生肿瘤。这个重要的机制与天使综合征的产生是否有关系呢？上文提到的贝勒医学院的Beaudet博士团队在1998年发现，Ube3a基因的突变也确实可以导致在神经元中积累过多的p53蛋白[8]。
那么在神经元中，Ube3a是否也行使着类似的功能，与某些入侵的外敌里应外合对p53蛋白进行降解？在神经元中，这个过程仿佛是正常生理活动所需要的，因为Ube3a的突变可导致过多的p53蛋白堆积而导致疾病。Ube3a蛋白在神经元中的具体功能是神经生物学的一个悬而未决的问题，正在被世界各国科学家们研究着。
神秘的基因印刻与过犹不及
基因印刻是生物学家在20世纪80年代发现的一种奇特的现象。在有性繁殖的高等生物中，虽然父母共同对子代贡献50%的遗传物质，但是这看上去对等的遗传物质对子代的贡献却是不同的。有一些基因在子代中的活性取决于它们是来自父本还是母本。比如这个E6AP/Ube3a基因所在的15q11-13染色体区段就是著名的基因印刻区域。子代中来自母本的该染色体区段活性正常，但是来自于父本的染色体区段则被沉默，因此如果来自母本的这个染色体区段上的基因带有突变，就会导致机体丧失该基因的正常功能。值得一提的是，目前在人类基因组中有近200个被印刻的基因，且大多数的基因印刻发生在大脑中，就是说被印刻的基因的父本和母本拷贝在其他组织中都是活性等同的，只有在神经系统中才会发生父本或母本被特异性沉默的现象。
天使综合征的患病儿童绝大部分都是因为机体中来自母本的Ube3a基因发生了突变，因此不能维持Ube3a的正常功能，从而导致了疾病。那么来自父本的Ube3a基因为什么要被沉默呢？难道是细胞中的Ube3a蛋白水平需要被维持在一定水平？1997~1998年，一系列的遗传学研究发现，包括Ube3a基因在内的15q11-13基因印刻区段(而且是具有活性的母本拷贝)如果发生染色体的倍增，则会导致患者出现自闭症的症状[9,10]。这说明Ube3a的过多会对机体产生过犹不及的破坏作用。
我们在“自闭症的生物化学”的第一篇[1]中就知道MeCP2蛋白对于大脑的功能也是过犹不及的。MeCP2蛋白编码基因发生突变会导致瑞特综合征，而倍增则直接导致自闭症。从Ube3a对大脑的作用我们又看到了类似的现象：神经系统的功能往往需要准确的蛋白质水平才能维持，过多或过少都不行。这与神经系统发挥功能的基本原理有关，神经系统中神经元之间的通讯单元是突触，突触的功能依靠数百种蛋白质进行维持，蛋白质过多或过少都会影响突触的功能。我们在“自闭症的生物化学”的下一篇就会谈及突触蛋白质对自闭症的直接影响。
