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β 内酰胺/β 内酰胺酶抑制剂：用还是不用？澳大利亚昆士兰大学 Harris 教授等总结了使用 β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）治疗产超广谱β内酰胺酶（ESBL）株所致严重感染的风险，并讨论在特殊条件下支持其应用是否存在可行性的临床证据。该文于近期发表在 Lancet Infect Dis 上。超广谱β内酰胺酶菌泛滥世界卫生组织的全球抗菌药物耐药监测报告表明，在全球 39 个国家阑尾炎患者分离得到的革兰氏阴性菌中，产 ESBL 株在亚太地区的比例最高（28%，不包括印度），欧洲最低（4.4%），而全球的平均值为 16.3%。腹腔内感染的 ESBLs 阳性率在印度为 67%-79%，中国为 55%-65%。在印度南部，提取自尿标本的 225 例肺炎克雷伯菌分离株中，96% 为产 ESBLs，令人震惊的是其中 50% 的分离株来自社区标本。碳青霉烯类药物的挑战碳青酶烯类药物的大量使用与 ESBLs 相关感染发病率的增加是呈正相关的。碳青酶烯类药物造成的选择压力是耐碳青酶烯菌株筛选最强力的风险因素。因此，碳青酶烯类药物的广泛使用给碳青酶烯类抗生素耐药带来了新的挑战。 β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂靠谱吗？ β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂（BLBLIs）的复合制剂是目前针对耐药株非常重要的治疗药物。然而，代表性的三种药物如阿莫西林-克拉维酸钾、替卡西林-克拉维酸钾、哌拉西林-他唑巴坦，对于产 ESBLs 株感染的治疗效果尚不明确。 1. 体外研究体外实验中，产 ESBL 的菌株对 BLBLIs 一般是敏感的。然而临床使用这些药物仍然存在顾虑，特别是严重感染的菌血症和肺炎。这种情况下仍然推荐使用碳青酶烯类药物。但是既然菌株是敏感的，为什么使用时还存在顾虑呢？ 2. 接种效应在高菌量负荷时，使用 BLBLIs 治疗产 ESBL 菌株导致的感染效果是比较差的。高载菌量的感染会抵消β内酰胺酶抑制剂的作用。 3. 剂量问题根据药代动力学-药效学指标，BLBLIs 的常规剂量可能并不总是合适的。治疗重症患者时，哌拉西林-他唑巴坦时延长给药时间是需要的，在回顾性的研究中也证实这种策略可以降低革兰阴性菌感染的死亡率。使用β内酰胺治疗脓毒血症时，持续给药的效果也是优于间歇给药的方式的。 4. 对 BLBLIs 的耐药问题多项全球不同国家和地区的研究表明，由于 ESBLs 不同表型的存在，造成了 BLBLIs 对产 ESBL 肠杆菌科细菌不同的 MIC 和敏感性表现。了解当地的抗菌药物耐药模式和分子流行病学特点对于指导经验用药是十分必要的。临床研究怎么说使用碳青酶烯类药物治疗产 ESBL 肠杆菌科细菌的效果是显而易见的，但是目前并没有随机对照实验证实，数据都是来自于观察研究。尽管 CLSI、EUCAST 下调了 BLBLIs 敏感性的 MIC 折点，但是对于 ESBLs 碳青酶烯仍然是很多临床医生首选的治疗药物。 BLBLIs 对于耐药菌的临床效果表明，使用 BLBLIs 来治疗产 ESBLs 菌株的潜在益处在于可以降低 ESBLs 的选择压力。多项研究表明耐药菌株的检出率与头孢菌素、氨基糖苷类、BLBLIs、碳青酶烯类等的使用正相关。尽管有一种观点认为哌拉西林-他唑巴坦很少导致耐药，但是仍有证据表明其可能增加 CTX、TEM、OXA、碳青酶烯酶等的选择压力。新型 BLBLI 制剂除了传统的 BLBLIs，现在出现了一些新型的复合制剂。头孢吡肟-他唑巴坦、头孢曲松-舒巴坦已经在印度上市。和其他 BLBLIs 相比，这两种新型药物均在体外实验表现出较好的效果。 1. Avibactam 是一种新合成β内酰胺酶抑制剂，可以抑制 Ambler A 级、C 级和一些 D 级的β内酰胺酶。和头孢他定联合使用治疗复杂尿路、腹腔感染的效果与碳青酶烯相当，其中包括对三代头孢耐药的菌株。头孢他定- avibactam 在体外实验对多种耐药革兰阴性菌均表现出较好的抗菌活性，比如产 ESBL 的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌、对头孢他定耐药的阴沟肠杆菌、产 KPC 酶的肺炎克雷伯菌。对表达 ESBLs、KPCs、AmpCs 等多种β内酰胺酶的肠杆菌科细菌均表现较好的抗菌活性。 Avibactam 在体外与亚胺培南、头孢他定、头孢吡肟配伍表现出对碳青酶烯耐药的产 OXA-48 或产 CTX-M-15β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌具有抗菌活性。 2. Ceftolozane 是一种对 AmpC 酶稳定的新型头孢菌素，与他唑巴坦联合使用表现出对 ESBLs 的活性。该药目前已进入三期临床试验。Ceftolozane-他唑巴坦与甲硝唑的联用与美罗培南对比治疗腹腔内感染的药效试验已进入二期。未来怎么做？目前，仍迫切需要设计精心、前瞻性的、随机试验来帮助我们选择治疗 ESBLs 的药物。当前一个国际多中心的随机试验正在进行中，该实验旨在对比使用哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南治疗头孢曲松耐药的大肠杆菌或者肺炎克雷伯菌的临床效果。 2014 年以来的一些研究支持 BLBLIs 治疗产 ESBLs 菌株的感染。这些证据表明尽管有越来越多的 ESBLs 是社区获得性的，但是目前看来使用 BLBLIs 至少仍然是恰当的。在现有的证据条件下，使用 BLBLIs 治疗病情较轻的尿路感染和低 MIC 的非尿路感染是合理的。在产 ESBL 肺炎克雷伯菌流行的区域使用 BLBLIs 值得进一步商榷，特别是需要了解当地的革兰阴性菌的类型。当使用哌拉西林-他唑巴坦治疗严重感染时，需最大限度的根据药代动力学-药效学参数给药，特别是在 MIC 接近敏感范围上限时，这样的剂量调整显得更为重要。对于是否可以安全、有效的使用 BLBLIs 来治疗复杂感染、严重的脓毒血症，答案仍然是不确定的。

细数心血管常用药物的不良反应临床工作中，每一种药都可能引发很多的不利于治疗的副反应。这里，我们帮你汇总在临床工作常见的心血管药物副反应。替米沙坦（美卡素）-流感样症状 70 来岁的老年女性，因高血压入院。入院后予以降压治疗，新加替米沙坦（美卡素）联合降压。服药后第二天，患者出现了自觉发热，出汗，乏力等类似流感症状，比较痛苦，几个小时后可自行好转，反复发作。停药后症状消失。后由于血压控制不佳，再次加用替米沙坦，流感样症状再次出现了。说明书：替米沙坦常见不良反应：后背痛 (如坐骨神经痛)、胸痛、流感样症状、感染症状 (如泌尿道感染包括膀胱炎) 、腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱、关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛、上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎、皮肤异常如湿疹。低分子右旋糖酐-过敏性休克患者应用低分子右旋糖酐，开始滴注数滴至数毫升时，立即出现胸闷、面色苍白，收缩压 40 mmgh，舒张压测不出，静脉滴注肾上腺素后，抢救过来。说明书：不良反应：偶有过敏反应。心、肝、肾功能不全者慎用。初次滴注时，应严密观察 5-10 分钟，发现症状立即停注。胺碘酮-室速患者入院时诊断为快速心房纤颤，心率 160 次/分，入院后连续两天注射可胺碘酮针 150 mg，心率降为 130 次/分，房颤仍未消除。第三天改为口服胺碘酮片，每日三次，每次一片。第四天，病人出现四肢抽搐，意识障碍，心率骤降为 64 次/分，心电图监测示 Q-T 延长所致扭转性室性心动过速，Q-T 期延长，并伴有短阵性室性心动过速。考虑为胺碘酮所致心律失常，当即停用该药，以利多卡因等药物进行抢救。三天后，患者病情逐渐稳定，心电图检查呈窦性心律，心率 72 次/分。说明书：较其他抗心律失常药对心血管的不良反应要少。 1. 窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻，阿托品不能对抗此反应； 2. 房室传导阻滞； 3. 偶有 Q-T 间期延长伴尖端扭转性室性心动过速；主要见于低血钾和并用其它延长 QT 的药物时； 4. 以上不良反应主要见于长期大剂量和伴有低血钾时，出现以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠 (或乳酸钠) 或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱；尖端扭转性室性心动过速发展成室颤时可用直流电转复。由于本品半衰期长，故治疗不良反应需持续 5-10 天。利多卡因广泛前壁心肌梗塞患者，急诊 PCI 后出现频发室早，予利多卡因泵入。半夜患者突然出现烦躁不安，胡言乱语，随后出现短暂性肢体抽搐。即停用利多泵观察，症状消失。说明书：本品可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等不良反应。可引起低血压及心动过缓。血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心输出量下降。硝苯地平-牙龈增生肾衰 CKD4 期患者，顽固性高血压，牙龈增生查不到原因，抗生素也不管用，最后考虑硝苯地平（欣然）的副作用，把它换掉，牙龈增生逐渐好转。说明书： 1. 反应短暂而较多见的是踝、足与小肿胀，用利尿药可消退。 2. 偶尔出现胸部疼痛、头痛、脸红、眼花、心悸、血压下降等。 3. 偶尔出现腹痛、恶心、食欲不振、便秘等症。 4. 可能出现牙龈肥厚。卡托普利-血管性水肿患者应用卡托普利时出现舌肿胀，考虑为卡托普利所致的血管性水肿，停药后于地塞米松针静推后第二天就消失了。说明书：常见的不良反应有：1. 皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常于治疗 4 周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%-10% 伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性； 2. 心悸，心动过速，胸痛； 3. 咳嗽； 4. 味觉迟钝。较少见的还有：蛋白尿，眩晕、头痛、血管性水肿，心率快而不齐、面部潮红或苍白、白细胞与粒细胞减少。另外卡托普利可影响患者性功能，因多数患者羞于反映而经常被忽视。单硝酸异山梨酯-青光眼单硝酸异山梨酯可诱发青光眼，而且大多数患者用药前未发现有青光眼病史。用药过程中患者出现头痛、眼痛，停药后患者仍眼痛不止，经请眼科会诊测眼压，诊断为青光眼。说明书：对于青光眼患者，应用单硝后会使眼压进一步升高，眼痛加剧，甚至出现更严重反应。已经手术治疗的闭角型青光眼、或药物控制良好的开角型青光眼患者，则可使用，但需定期监测眼压。 β1 受体阻断剂-胰岛素抵抗男性糖尿病住院患者 60 岁，用胰岛素控制血糖，夜间监测血糖：2.2 mmol/L，但患者没有低血糖表现，说话自如。后发现患者正在服用倍他乐克 25 mg Bid，考虑倍他乐克掩盖了患者的低血糖症状，B1 受体阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早起的低血糖症状（心悸等）。说明书： 1. 非选择性 β受体阻滞剂（如普萘洛尔、纳多洛尔等）通过抑制胰岛 β1 受体，可使得胰岛素分泌减少，对控制血糖不利。 2. 非选择性 β受体阻滞剂可使组织产生胰岛素抵抗，对控制血糖不利。当糖尿病病人用药过量产生低血糖反应时，非选择性β阻滞剂可使其低血糖反应不易被发觉，从而产生危险。 3. 选择性β阻滞剂（如美托洛尔、阿替洛尔）无以上不利影响。但是，非选择性和选择性β阻滞剂均可升高血清 TG，为动脉硬化易发因素。 4. β阻滞剂对于合并有糖尿病的心肌梗死患者的保护作用好于无糖尿病的心肌梗死患者，能够降低合并有糖尿病的心肌梗死患者的死亡率。吲达帕胺-低钾血症老年高血压病患者，使用吲达帕胺 3 个月后出现频繁呕吐、反应迟钝、双上肢屈肌张力增高。入院后电解质结果显示：钠 94 mmol/L、氯 66 mmol/L、钾 2.2 mmol/L。纠正电解质紊乱后症状消失。说明书：常见不良反应有低钾血症，治疗 4 到 6 周后，有 10% 的病人出现血钾浓度小于 3.4 mmol/L，有 4% 的病人出现血钾浓度小于 3.2 mmol/L。经过 12 周治疗，病人平均血钾浓度降低 0.23 mmol/L。美西律-双手震颤临床工作中观察到 2-3 例病人应用美西律出现双手震颤，查阅资料如下常见不良反应 1. 胃肠反应：最常见。包括恶心、呕吐等，有肝功能异常的报道，包括 GOT 增高。 2、神经：包括头晕、震颤（最先出现手细颤）、共济失调、眼球震颤、嗜睡、昏迷及惊厥、复视、视物模糊、精神失常、失眠。 3. 心血管：窦性心动过缓及窦性停博，促心律失常作用如室性心动过速，低血压及心力衰竭加剧。治疗包括停药、用阿托品、升压药、起搏器等 4. 过敏反应：皮疹。 5. 极个别有白细胞及血小板减少。本文感谢丁香园战友霜落长河等的精彩分享

头孢类抗生素：皮试乎，不皮试乎？近年来，头孢类抗菌药物引起的过敏反应、过敏性休克甚至死亡的纠纷时有发生。纠纷的焦点就是：使用头孢类抗菌药到底应不应该做皮试？你是看到的，是否也是一片乱象？有的医院做，有的医院不做；同一医院有的科室做，有的科室不做；有的是所有头孢都做，有的是某些头孢做；有的选一种头孢菌素皮试液做，有的是头孢原液做··· 不仅如此，还有很多问题没有公认的答案。皮试液的浓度？皮试液如何保存和保存多久？患者再次用药，间隔多久需重新皮试？我们普遍担心头孢类药物与青霉素同属β-内酰胺结构药物，可引起过敏反应。事实上，头孢药物所含β-内酰胺环并非过敏反应的标志性结构。青霉素的母核是β-内酰胺并合氢化噻唑环，其抗原决定簇的特异性区域涉及到整个母核；母核的稳定性差，容易发生重排、分解和聚合反应，使过敏反应复杂化、严重化。头孢菌素为β-内酰胺并合氢化噻嗪环，抗原决定簇主要和侧链结构有关，其母核较稳定，不容易形成致敏的聚合性杂质成分。所以对青霉素过敏，对头孢类不一定过敏。又因侧链的不同，各种头孢菌素类药物之间也并非完全交叉过敏。中国药典委员会主编的《临床用药须知》和卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的《抗菌药物临床应用指导原则》两个重要文件中，明确规定使用青霉素类药物之前要进行皮试，过敏者禁用；而并无头孢类药物进行皮试的规定。并同时指出：对青霉素过敏病人应根据病情权衡利弊使用头孢类药物。青霉素过敏患者原则上仍然可以使用头孢类药物，对此时所用头孢也无皮试的要求。目前没有任何证据表明头孢皮试可准确预测是否发生过敏反应，不少皮试阴性的情况仍然发生致死性过敏反应，假阳性的情况又限制了患者的合理抗菌药物选择。药品说明书中，仅头孢美唑注意事项中有“用药前进行皮肤过敏试验为宜”的要求，其余各药均只注明“对青霉素过敏者慎用”。自然，对于这种说明书中明确注明了需要皮试的头孢菌素，皮试是不可免的。因为SFDA批准过的说明书上具备相当法律效应的。也许您会说，头孢类在临床上确确实实有过敏反应啊，怎么能不做皮试呢？头孢过敏固然存在，只是做皮试根本不能准确预测和预防这种过敏，而皮试的假阴性反而让我们疏忽大意。与其坚持做这种毫无科学根据的皮试，换取一个完全不可把握和预测的结果，不如任何时候都做好过敏抢救的准备。本文来自用药知识问答和丁香园合理用药版块各位站友讨论，未经许可，不得转载。

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