Math🌌 xiatianming456
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【Happy说论文】Nature:吸烟对肺细胞DNA的影响 论文标题:Smoke signals in the DNA of normal lung cells 简介:Healthy cells in smokers’ lungs have a high burden of mutations, similar to the mutational profile of lung cancer. Surprisingly, ex-smokers’ lungs have a large fraction of healthy cells with nearly normal profiles. 吸烟者肺部的健康细胞具有很高的突变负荷,类似于肺癌的突变情况。 出人意料的是,戒烟者的肺部有大量健康的细胞,轮廓几乎正常。 全世界有11亿吸烟者,在他们当中,每年估计有180万人死于肺癌。(据世界卫生组织(WHO)) (曾经有一篇发表在《柳叶刀》的论文说烟草的成瘾性和生理伤害性均大于 大.麻和摇.头 丸) 由吸烟引起的肺癌可能需要数十年的时间才会出现,而且吸烟者患这种疾病的风险比不吸烟者高30倍。烟草烟雾的致癌成分通过引起DNA损伤而导致肺癌,这种损伤可通过已知机制导致突变,但人们对吸烟对健康的肺细胞产生的最初后果知之甚少。这篇论文,作者分析了肺细胞的突变情况,来自16个个体包括儿童、成人,不吸烟者、吸烟者和戒烟者(ex-smoker)的632个细胞。作者分析了目前存在的突变的频率和性质,发现它们随着年龄和吸烟状况而变化。这些突变还与一种肺癌——鳞状细胞癌有关。 作者从肺组织中分离细胞,并隔离出一种称为基底细胞(basal cell)的上皮细胞,它们具有自我更新的能力。作者在细胞群中培养单个的细胞,这样就能够确定所提取的细胞的DNA序列。作者发现,随着年龄增长,核苷酸(DNA的单位)突变的数量也在增加,下一年平均每个肺细胞的突变核苷酸就会比上一年的多出22个。上图画出了各种情况下肺细胞的突变负荷(mutation burden,可以理解为细胞DNA中某个指定的基因片段的突变数)。他们分析了不吸烟者,吸烟者和已戒烟者的肺组织中的突变情况。作者提取了活检肺组织中的细胞,并逐个细胞地对DNA进行测序。 可以清楚地看到,不吸烟者的细胞几乎没有突变,而吸烟者的细胞中有大量的突变(颜色越深表示突变越多),戒烟者相对较少。根据数据,吸烟者平均每个肺细胞比不吸烟者增加了5300个突变(对于戒烟者则是2330个),有力地证明了吸烟能够促使肺细胞突变。 而且,吸烟者的各个肺细胞之间,突变数量的差异也很大,吸烟者中同一个人的不同细胞中的突变数可能相差十倍(不吸烟者肺细胞之间没有这样大的差异)。 使人费解的是,正如你所看到的,即便是在吸烟者中,也有20%以上的肺细胞几乎没有任何突变,就和不吸烟者的肺细胞一样!所以作者猜测,很有可能这些细胞是由干细胞组织新分化的,但这种干细胞组织目前还是未知的。 细胞暴露于致癌剂的细胞周期阶段可能会影响DNA复制之前修复DNA损伤的效率,这可能为这种高变异性提供了解释。
【Happy说论文】《Nature》:精神压力使老鼠毛发变得灰白 论文时间:2020.1.22 标题:How the stress of fight or flight turns hair white(“战斗或逃跑”机制的心理压力如何使老鼠的毛发变成白色) 简介:Signalling from the sympathetic nervous system of mice when subjected to stress leads to the depletion of a stem-cell population in their hair follicles. This discovery sheds light on why stress turns hair prematurely grey. 当受到压力时,小鼠交感神经系统发出的信号导致其毛囊中的干细胞数量减少。 这一发现揭示了为什么压力会使头发过早变灰。 人类的头皮平均拥有100,000个毛囊,在整个人类中可以发现各种各样的头发颜色。 头发的颜色由称为 黑素细胞 的细胞决定,这些细胞会产生吸收光的黑色素的不同组合。黑素细胞来自黑素干细胞(MeSC),它们位于毛囊的凸起(bulge)中。正常的毛发周期分为三个阶段:毛囊再生(生长期anagen),变性(退行期catagen)和休息(休止期telogen)。黑色素细胞的生产开始于生长期初期(图1a)。随着年龄的增长,MeSC逐渐枯竭。因此充满黑色素的头发会变成“盐和胡椒”色,然后在所有毛囊中的色素完全消失后变成灰色,最后变成白色。图1 |黑素干细胞与精神压力。黑素干细胞(MeSC)位于毛囊凸起,由交感神经系统支配,神经元释放神经递质去甲肾上腺素。 a,正常情况,MeSC在生长期期间会从凸起移开(红色箭头)并分化为黑素细胞。黑素细胞合成黑色素,为再生毛发添黑色。在退行期和休止期期间,它们开始死亡并迁移出适当位置(未显示)。但是,在新一轮生长期,仍有大量的MeSC分化为黑素细胞。 b,压力刺激会激活交感神经系统,从而更多在毛囊中释放去甲肾上腺素。它会导致MeSC全部转化为黑素细胞,会在退行期和休止期中死亡并迁移走。毛囊中的MeSC减少了,这些MeSC由于去甲肾上腺素过多而几乎全部被消耗。在新一轮生长期,不会分化出任何黑素细胞可以为毛发提供黑色素,它开始看起来是灰白色。 (To Be Continued)
【Happy大科普】武汉新型冠状病毒2019-nCoV论文解析 (此期为特别辑,故不加期号) Base Article:Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission URL:(be put in the second floor) 这是一篇关于新型冠状病毒的论文,由于时间关系,时至今日才得以进行解析。 Para.1:(新型冠状病毒的发现) Para.2:Genome sequences of the Wuhan CoV was released. It resembles the emergence of the SARS in 2002. Both happened in winter with initial cases linked to exposure to live animals sold at animal markets, and both were caused by unknown coronaviruses.(摘要) 这次事件类似于03年的非典事件,两者均发生在冬季并且都与活体动物有关。而且2019-nCoV的基因组分析图谱已经进行了发布。部分如图:2019-nCoV和SARS-CoV等病毒同属于β-冠状病毒属,与HKU9-1(蝙蝠)和SARS(蝙蝠)相邻。 Para.3:To address these important issues related to this causative agent responsible for the outbreak in Wuhan, we initially compared the genome sequences of the Wuhan CoV to those known to infect humans, namely the SARS-CoV and Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV(摘要) 将2019-nCoV病毒基因组同SARS-CoV和MARS-CoV基因组进行对比,得到了(图片食用方式:每一组前两行是SARS-nCoV,中间五行是2019-nCoV,最后一行是MARS-CoV。与2019-nCoV重复的基因已被附上相同底纹,为了帮助让差异更明显,我将第一组中所有与2019-nCoV不同的基因都画上了横线。) 由此图可清晰地见到,SARS-CoV要比MARS-CoV更类似于2019-nCoV,正如图A所示,MARS-CoV和2019-nCoV属于冠状病毒进化树的两个不同分支。不同位置基因,2019-nCoV与其他二者的相似度图表↑↑↑(图片食用方法:横轴是基因片段位置,纵轴是相似度百分比,越大越相似) 也可以看出2019-nCoV的S蛋白质的基因编码相对于其他二者(233懒得打字母了)变化显著。(在上一幅图中的442、472、479、487和491(基于SARS-CoV的S蛋白序列编号)也能看出来这种变化。如你所见,这些数字位置的基因大都变化了。或者说,同SARS-CoV相比5个编码氨基酸变了4个。) 在这里附上一幅冠状病毒结构示意图:(下方那个黑线所指的蛋白质是M蛋白) 可以看出,S是病毒与细胞膜结合的关键蛋白质。也可以看出冠状病毒是RNA病毒。(详见Happy大科普-第八期) S蛋白的变化意味着什么呢? Para.4:Betacoronavirus is enveloped, single-stranded RNA virus resulting in occasional outbreaks and more often infections without apparent symptoms.bats being the native host of the Wuhan CoV would be the logical and convenient reasoning, though it remains likely there was intermediate host(s) in the transmission cascade from bats to humans. β冠状病毒属是有包膜的RNA病毒,经常导致偶发性疾病爆发,并且经常感染而没有明显症状。回到第一张图,可以看出2019-nCoV的基因邻居的宿主皆为蝙蝠,因此有理由推断蝙蝠是其原生宿主。 Para.5:Evolutionary analysis of the coronaviruses and modeling of the Wuhan CoV S-protein interacting with human ACE2. 经过缜密的推理,新型冠状病毒应该和SARS病毒的致病机理是类似的——S蛋白通过与人体呼吸道细胞的膜受体ACE2结合来入侵细胞。于是进行了蛋白质分子结合计算如图。(图片食用方法:几乎不可食用。虚线代表将S蛋白和ACE2结合的氢键,剩下的下文会提到) Para.6:Overall, there is considerable genetics distance between the Wuhan CoV and the human-infecting SARS-CoV, and even greater distance from MERS-CoV. This observation raised an important question whether the Wuhan CoV adopted the same mechanisms that SARS-CoV or MERS-CoV used for transmission cross species/humans, or involved a new, different mechanism for transmission. 总体而言,新型冠状病毒与SARS-CoV之间存在相当大的遗传差异,而与MERS-CoV的差异更大。这一发现提出了一个重要的问题,即新型冠状病毒是否采用了与其他二者相同的传播机制,还是涉及了新的不同的传播机制。 Para.7:The S-protein of coronavirus is divided into two functional units, S1 and S2.the Wuhan CoV S-protein had several patches of sequences in the RBD domain having a high homology to that of SARS-CoV_Tor2 and HP03-GZ01 S蛋白由S1和S2两部分组成。S1还包括两个结构域(蛋白质中具有独立功能的区域)——N端结构域和C端RBD结构域(N和C均为蛋白质定向端,类似DNA的5‘和3’端)。其RBD结构域中的5个氨基酸仅有Tyr491(控制一个与ACE2的连接氢键,如C图中右部分)与SARS-CoV相同,其余四个都发生了变化,但换出来的氨基酸的极性和疏水性(决定传播性能和氢键生成的两个关键兴致)均与原氨基酸相似。 Para.8:(2019-nCoV的S蛋白建模完成) Para.9:The binding free energy between the Wuhan CoV S-protein and human ACE2 was –50.6kcalmol–1, whereas that between SARS-CoV S-protein and ACE2 was –78.6kcalmol–1.The Wuhan CoV S-protein and SARS-CoV S-protein shared an almost identical 3-D structure in the RBD domain, thus maintaining similar van der Waals and electrostatic properties in the interaction interface. 由于新型冠状病毒S蛋白中的Asn426取代Arg426(控制一个与ACE2连接的氢键,如C图中左部分)导致氢键相互作用的丧失,与SARS-CoV的S蛋白相比,新型冠状病毒S蛋白的结合自由能增加了28kcal/mol(SARS-CoV的S蛋白与ACE2的结合自由能为-78.6kcal/mol)尽管武汉新型冠状病毒的新结构与ACE2蛋白互作能力由于丢失的少数氢键有所下降(相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降),但仍然达到很强的结合自由能(-50.6 kcal/mol)。(结合自由能越低意味着结合越稳定越容易)新型冠状病毒S蛋白和SARS-CoV的S蛋白在RBD结构域中的3D结构相同,因此与ACE2的作用有相似的作用力和静电性质。 Para.10:(总结,全文结) ——————END—————— 邀请拾遗:@KevinDuki
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